免疫性疾病

强直性脊柱炎第十一章免疫性疾病ImmuneDisease2016.3.《病理学》（第8版,人民卫生出版社）教学目的要求1.熟悉自身免疫性疾病的发病机制和类型。2.掌握艾滋病的病理变化和临床病理联系，了解艾滋病的病因和发病机制。3.了解免疫缺陷病的类型。4.了解系统性红斑狼疮和风湿性关节炎的病变特点。免疫反应的概念免疫反应：识别自己，排除异己的生理功能。抵御外侵维持自身生理平衡消除突变细胞体液细胞免疫免疫异常的表现自身免疫性疾病免疫缺陷病器官和骨髓移植器官/细胞特异性系统性原发性继发性宿主←→移植物移植物←→宿主第一节自身免疫病Autoimmunediseases自身免疫病的概念由机体自身产生的抗体或致敏淋巴细胞破坏、损伤自身的组织和细胞成分，导致组织损害和器官功能障碍。自身抗体≠自身免疫性疾病自身免疫反应一、自身免疫性疾病的发病机制（一）免疫耐受的丢失及隐蔽抗原暴露1、回避TH细胞的耐受（1）分子修饰（2）协同刺激分子表达2、交叉免疫反应3、TS细胞和TH细胞功能失衡4、隐蔽抗原释放：交感性眼炎BASTB7-1MHCMφM（二）遗传因素1、家族聚集现象2、HLA-Ⅱ类抗原特殊类型HLA-B27——强直性脊柱炎HLA-DR2、DR3——系统性红斑狼疮HLA-DR1、DR4——类风湿关节炎3、转基因大鼠可诱发自身免疫病（三）微生物因素（细菌、病毒、支原体）1、改变机体自身抗原决定簇2、激活非特异性多克隆B细胞自身免疫性疾病的基本特征1、患者血中可测得高效价自身抗体和/或与自身组织成分起反应的致敏淋巴细胞；2、患者组织损伤的范围取决于自身抗体或致敏淋巴细胞所针对的自身抗原分布格局；3、病情转归与自身免疫反应程度密切相关；4、多数原因不明的自身免疫病呈反复发作和慢性迁延过程；5、疾病的发生有一定的遗传倾向。二、自身免疫病的类型慢性淋巴细胞性甲状腺炎自身免疫性肝炎膜性肾小球肾炎系统性红斑狼疮类风湿性关节炎口眼干燥综合征多发性肌炎硬皮病1、器官/细胞特异性自身免疫病2、系统性自身免疫病★器官特异性自身免疫病举例自身免疫病自身抗原超敏反应类型病损特征自身免疫性溶血性贫血红细胞膜蛋白II溶血特发性血小板减少性紫癜血小板膜蛋白II血小板减少慢性淋巴性甲状腺炎甲状腺滤泡上皮IV甲状腺炎毒性弥漫性甲状腺肿甲状腺上皮TSH受体II*甲状腺功能亢进A型慢性萎缩性胃炎胃壁细胞微粒体II恶性贫血慢性溃疡性结肠炎结肠细胞II结肠溃疡、息肉胰岛素依赖型糖尿病胰岛细胞IV、II血糖↑、糖尿重症肌无力乙酰胆碱受体II、IV肌无力男性自发性不育症精子不育★系统性自身免疫病抗原抗体广泛沉积于结缔组织和血管壁，导致全身多器官损害（Ⅲ型）。又称为胶原病或结缔组织病。机制：AgAbAgAb补体白细胞免疫损伤血管壁及间质纤维素样坏死纤维化（一）系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)全身性自身免疫病年轻女性多见，女：男=10：1以抗核抗体为主的多种自身抗体产生广泛的小动脉病变多系统受累病程迁延反复，预后差1、病因与发病机制：●病因（1）遗传因素：①单卵双胎同患SLE者高达30%②家族聚集性③HLADR2、DR3—SLE（北美白人）（2）免疫因素：B细胞活动亢进→多种自身抗体形成（3）其他：①药物：盐酸肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺②雌激素→SLE③紫外线+●发病机制：1）自身抗体：95%病人抗核抗体阳性抗DNA（双股、单股）抗体（60%）抗组蛋白抗体抗RNA-非组蛋白抗体抗核仁抗原抗体抗粒细胞抗体抗血小板抗体抗平滑肌抗体抗核抗体免疫耐受终止和破坏导致大量自身抗体的产生是根本机制2、组织损害机制：①Ⅲ型变态反应②Ⅱ型变态反应抗核抗体变性、胞膜受损的粒胞狼疮细胞巨噬细胞中性粒细胞补体血管内皮细胞肾小球红细胞粒细胞血小板相应的自身抗体损害溶解贫血粒细胞减少血小板减少狼疮小体（LE小体苏木素小体）狼疮小体狼疮细胞3、病变：急性坏死性小动脉炎、细动脉炎累及全身各器官（活动期）血管壁纤维素样坏死↓（慢性期）管壁纤维化（→洋葱皮样结构）管周水肿，基质增加，淋巴细胞浸润（免疫组化）Ig、补体、纤维蛋白、DNA（1）皮肤（80%）：蝶形红斑（面部、躯干、四肢）光镜：真皮层内小血管炎致表皮营养不良、损伤，表皮萎缩、角化过度、毛囊角质栓、基底细胞液化。免疫荧光：真皮与表皮交界处有IgG、IgM及C3沉积→颗粒或团块状荧光带—“狼疮带”（2）肾：SLE病人均有不同程度的肾损害，50%以上病例以狼疮性肾炎为主要表现。免疫复合物在肾小球中的沉积部位及引起的肾炎类型：弥漫增生型（40~50%）系膜增生型（10~15%）膜型（10~20%）局灶型（10~15%）硬化性肾炎（晚期）肾功能衰竭是SLE患者的主要死亡原因狼疮性肾炎弥漫增生性狼疮性肾炎（ClassⅣ），肾小球呈现典型的“白金耳样”改变，此为内皮细胞下广泛的免疫复合物沉积（PAS染色）系膜狼疮性肾炎（ClassⅡ），系膜基质及系膜细胞轻、中度增多（3）心（50%）：非细菌性疣赘性心内膜炎（二尖瓣、三尖瓣等处）特点：1~4mm，单个或多个，分布极不规则镜下：赘生物=纤维蛋白+坏死碎屑+炎细胞瓣膜根部基质纤维素样坏死+炎细胞浸润→机化（4）关节（90%）：浆液性炎镜下：滑膜充血水肿，有较多单个核细胞浸润近上皮处的结缔组织灶性纤维素样坏死（很少侵犯关节软骨等深部组织，故极少引起关节畸形）（5）脾：体积增大，胞膜增厚，滤泡增生；红髓中有多量IgG、IgM浆细胞；小动脉周围纤维化→洋葱皮样结构。类风湿关节炎以多发性和对称性关节非化脓性增生性滑膜炎为主要表现的慢性全身性自身免疫性疾病，关节外其他组织也可受累。炎症加剧和缓解反复交替，常引起关节软骨、关节囊及其下的骨组织破坏，最终导致关节强直和畸形血清中可检测到类风湿因子（Rheumatoidfactor,RF)和免疫复合物，RF可作为临床诊断和判断预后的重要指标关节病变：全身小关节的滑膜炎，多发性、对称性病理变化：滑膜细胞增生肥大滑膜下结缔组织中血管周围大量炎细胞浸润，可形成淋巴滤泡大量新生的血管滑膜及关节表面覆盖大量的纤维素及中性粒细胞破骨细胞功能活跃，骨破坏，滑膜组织向骨内长入炎细胞、机化的纤维素、增生的血管和滑膜覆盖在关节软骨表面，形成关节面血管翳（pannus）血管翳纤维化和钙化，导致永久性关节强直皮下类风湿小结：前臂伸侧或其他受力部位出现，具有一定的特征性病理变化：小结中央：纤维素样物周围：上皮样细胞，细胞核呈栅栏状或放射状排列外围：肉芽组织类风湿性关节炎--皮下风湿小结关节外病变：小结1、发生自身免疫性疾病的原因是自身免疫出现质和量的异常自身抗原变异/交叉免疫反应/自身耐受丢失→自身抗体→损害2、器官特异性自身免疫病涉及Ⅱ、Ⅳ型变态反应3、系统性自身免疫病涉及Ⅲ、Ⅱ型变态反应Ⅲ型:抗核抗体/核成分→血管壁及间质纤维素样坏死→纤维化Ⅱ型:抗血细胞自身抗体→血细胞减少第二节免疫缺陷病Immunodeficiencydisease•概念：免疫系统发育不全或遭受损害所致免疫缺陷引起的疾病。•类型：原发性免疫缺陷病（先天性免疫缺陷病）继发性免疫缺陷病（获得性免疫缺陷病）•不同类型免疫缺陷的具体表现：---体液免疫缺陷：※患者产生抗体的能力低下，反复细菌感染※淋巴组织中无生发中心，也无浆细胞※血清免疫球蛋白低下----细胞免疫缺陷：※严重的病毒、真菌、胞内寄生菌（TB）及某些原虫感染※淋巴样组织发育不良，功能下降，迟发性变态反应弱或无※自身免疫病及恶性肿瘤的发病率明显增高一、原发性免疫缺陷病：一组少见病常见于婴幼儿，与遗传有关。临床表现为反复感染、严重威胁生命。体液免疫缺陷为主（50%）细胞免疫缺陷为主（10%）联合性免疫缺陷（30%）补体缺陷（4%）吞噬细胞功能缺陷（6%）二、继发性免疫缺陷病较常见，暂时性或持久性，无特征性病理变化•病因：1.感染（风疹、麻疹、巨细胞病毒、麻风、结核病、球孢子菌）2.恶性肿瘤（何杰金病、急慢性白血病、骨髓瘤）3.自身免疫病（SLE、类风湿性关节炎）4.营养不良（蛋白丧失、免疫球蛋白合成不足）5.淋巴细胞减少6.免疫抑制治疗•后果：机会性感染→死亡AcquiredImmuneDeficiencySyndrome本病传播迅速，发病缓慢，死亡率极高。潜伏期为2-10年，总死亡率几乎为100%，90%在诊断后2年内死亡本病传播迅速，发病缓慢，死亡率极高。潜伏期为2-10年，总死亡率几乎为100%，90%在诊断后2年内死亡最可怕的是什么？流行的三个阶段第一阶段传入期（1985-1988年）共有7个省报告HIV和AIDS。除4例血友病病人为国内感染者外其它均为外国人或海外华人。1985年流行的三个阶段第二阶段扩散期（1989-1993年）HIV/AIDS扩散到21个省大多数HIV/AIDS发现在沿海省和大城市HIV感染在注射毒品者中发现（云南）1989年流行的三个阶段第三阶段增长期（1994-现在）31个省报告发现HIV/AIDS已在28个省报告在注射毒品者中发现HIV/AIDS大部分省均报告发现经性途径传播的HIV/AIDS母婴传播病例已经发现1995年性接触传播（同性、异性）血道传播母-婴传播医务人员职业性传播传染源：艾滋病患者及HIV携带者，HIV存在于宿主血液和体液中传播途径：足够的证据显示人类HIV来源于非洲黑猩猩首次感染人体的时间大约是50年前非洲黑猩猩静脉吸毒经血传播-纹身、纹眉、共用剃须刀等母婴传播吸毒人群妓女配偶吸毒女性吸毒人群配偶婴儿嫖客吸毒人群性行为性行为一般接触不会传播艾滋病工作、劳动、握手、拥抱公用餐具、厕所、电话、浴池等。病因：HIV感染HIV-1HIV-2RNA逆转录病毒HIV结构模式图•发病机制：HIV与CD4+分子高度亲和，选择性侵犯和破坏TH细胞HIVgp1200gp41CD4+细胞CD4+分子其他部位严重免疫缺陷CXCR4MφCCR5克隆性增生↓克隆性增生↓不正常激活和分化→高丙种球蛋白血症（IL-2、IFN-γ）•本病特点：T细胞免疫缺陷伴机会性感染和/或继发肿瘤病情凶险，死亡率高--机会性感染：肺部卡氏孢子虫感染（50%）其他病原（真菌、病毒、弓型虫）--继发肿瘤：多发性Kaposi肉瘤、淋巴瘤、其他（二）病变：1.全身淋巴组织的变化：（1）淋巴结肿大，滤泡增生，生发中心活跃，髓质较多浆细胞（2）脾轻度肿大，T、B细胞均↓，淋巴滤泡及淋巴鞘缺如（3）扁桃体、阑尾、胸腺、肠内淋巴结均萎缩↓滤泡凋零，小血管增生。副皮质区CD4+细胞↓，浆细胞↑↓T、B细胞均消失，一片荒芜，残留一些巨噬细胞和浆细胞（大量病原微生物，但无肉芽肿形成）AIDS早期淋巴结病变：淋巴结肿大，淋巴滤泡增生，生发中心活跃，髓质有较多浆细胞。AIDS晚期淋巴结病变：一片荒芜，LC几乎消失殆尽，生发中心几乎全由CD8＋细胞所替代，淋巴滤泡和副皮质区无法区分，巨噬细胞相对增多，最后淋巴结结构完全消失2.继发性感染：多发性机会性感染—范围广泛，以中枢神经系统、肺、消化道最常见—病原种类繁多，一般可有2种以上感染并存—由于严重免疫缺陷，感染所致炎症反应往往轻而不典型※卡氏肺孢子虫感染（50%）对诊断有一定参考价值※70%病例有中枢神经系统受累弓型虫、新型隐球菌→脑炎、脑膜炎巨细胞病毒、乳多空病毒→进行性多灶性白质脑病HIV→脑膜炎、亚急性脑病、痴呆提示：神经系统也是HIV感染的靶器官卡氏肺孢菌肺炎卡氏肺孢菌（银染）3.恶性肿瘤：-Kaposi肉瘤（血管内皮起源肿瘤），见于30%病例。-霍奇金淋巴瘤-非霍奇金淋巴瘤（Burkitt淋巴瘤等）-脑原发性淋巴瘤Kaposi肉瘤：一种非常罕见的血管增殖性疾病，1/3的AIDS病人患此病Kaposi肉瘤Kaposi肉瘤镜下由毛细血管样结构（血管裂隙）和梭形细胞构成，可见数量不等的红细胞，含铁血黄素沉积，一定数目的炎细胞。感染成功急性期症状诊断艾滋病死亡-4-8周-出现症状8-10年1年0.5-2年HIV抗体-HIV抗体+,无症状有症状HIV抗体+艾滋病感染艾滋病后的自然