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第七章气雾剂、粉雾剂与喷雾剂张娜目的要求•1．了解气雾剂、喷雾剂与粉雾剂的制备方法、常用设备、质量要求、包装与贮存。•2．掌握气雾剂、喷雾剂与粉雾剂的基本概念、术语、特点、常用基质的种类、性质、特点及应用。气雾剂的组成、分类、特点、制备工艺、质量评价等。第一节概述•气雾剂系指药物与适宜的抛射剂共同封装于具有特制阀门系统的耐压容器中。使用时借助于抛射剂产生的压力，将内容物呈雾状喷出供皮肤、呼吸道或腔道起局部或全身治疗作用的制剂。•一、气雾剂的特点•1．气雾剂的主要优点•（1）具有速效和定位作用•药物可以直接到达作用部位或吸收部位，具有十分明显的速度作用与定位作用，在呼吸道给药方面具有其他剂型不能替代的优势。•1．气雾剂的主要优点•（2）药物密封于耐压容器内，可以保持清洁和无菌状态，减少药物受污染的机会，有利于提高药物的稳定性。•（3）使用方便，全身用药可克服口服给药造成的胃肠道不适，并且可避免肝脏的首过效应。•（4）有定量阀门系统，给药剂量准确。2．气雾剂的主要缺点•（1）需耐压容器、阀门系统和特殊生产设备，故产品成本较高。•（2）抛射剂有高度挥发性，故具有冷却效应，多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激。•（3）氟氯烷烃类抛射剂达一定浓度可致敏心脏，造成心律失常，对心脏病患者不宜。二、气雾剂的分类•1．按分散系统可分溶液型气雾剂、混悬型气雾剂和乳剂型气雾剂。•（1）溶液型气雾剂•溶液型气雾剂是指液体或固体药物溶解在抛射剂中形成溶液，在喷射时抛射剂挥发，药物以液体或固体形式释放到作用部位的制剂。•（2）混悬型气雾剂•混悬剂气雾剂系指药物的固体微粉分散在抛射剂中形成混悬液，喷射时随着抛射剂的挥发，药物的固体微粒以烟雾状喷出。二、气雾剂的分类•（3）乳剂型气雾剂•乳剂型气雾剂系指药物与抛射剂形成W/O或O/W型乳剂，•O/W型•在喷射时随着内相抛射剂的气化而•以泡沫形成喷出（又称泡沫气雾剂），W/O型•在喷射时随外相抛射剂的气化形成液流。•2．按气雾剂组成分为二相气雾剂和三相气雾剂•（1）二相气雾剂溶液型气雾剂就是两相气雾剂，药物和抛射剂形成的均匀相为一相，抛射剂部分挥发形成的气相为另一相。•（2）三相气雾剂乳剂型和混悬型气雾剂均属于三相气雾剂。有气－液－固，气－液－液三相组成。气－液－固中，气相是抛射剂所产生的蒸气，液相是抛射剂，固相是不溶性药物粉末；气－液－液中，两种不溶性液体形成两相，即W/O型或O/W型。3．按医疗用途•（1）呼吸道吸入用气雾剂指用时将内容物呈雾状喷出，经口腔或鼻腔吸入，通过上呼吸道进入肺部，吸收后发挥局部或全身作用的一类制剂，如硝酸甘油气雾剂。•（2）皮肤或粘膜用气雾剂系指直接喷到腔道粘膜的气雾剂，如治疗治疗阴道炎的复方甲硝唑气雾剂•（3）空间消毒用气雾剂如空间消毒气雾剂。三、气雾剂的吸收•（一）肺部吸收•吸入气雾剂通过肺部吸收，吸收速度是很快的，不亚于静脉注射。如异丙肾上腺素气雾剂每次喷射一个剂量，吸入后1-2分钟即起平喘作用。肺部吸收迅速的原因是由于•1．肺部具有巨大的可供吸收的表面积•肺泡是人体进行气血交换的场所。人的肺泡总量有3-4亿个，肺泡总面积达140m2。（一）肺部吸收•2．具有十分丰富的毛细血管•和肺泡接触的毛细血管总面积达100m2，肺泡表面到毛细血管的距离0.5-1μm。•3．血液通过肺循环的量很大•自心脏输出的血液几乎全部通过肺。（二）影响药物在呼吸系统分布的因素•1．呼吸的气流粒子的沉积率与呼吸量成正比与频率成反比。•2．微粒大小•微粒大小是主要影响因素。粒子（或雾滴）太大容易沉积在呼吸道粘膜上，吸收少而慢；则随呼气排出，在肺部的沉积率很低。•一般吸入型气雾剂的粒子大小在0.5—10μm较好，发挥全身治疗作用的粒子0.1—1μm为好。（二）影响药物在呼吸系统分布的因素•3．药物的性质••药物在肺部的吸收属于被动扩散，药物分子的脂溶性在其中起着重要作用，油/水分配系数大的脂溶性药物吸收迅速。••肺部的吸收还与分子量有关，一般分子量小的•药物吸收较快。若药物吸湿性大，微粒通过湿•度很高的呼吸道时会聚结，妨碍药物的吸收。吸入性气雾剂使用示意图第二节气雾剂的组成•气雾剂是由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统组成。•一、抛射剂•（一）抛射剂的主要作用•1．气雾剂动力•2．药物溶剂或稀释剂（二）常用抛射剂•1．氟氯烷烃类•俗称氟里昂，为药用气雾剂最常用的抛射剂。氟里昂常温下蒸气压略高于大气压，故对容器的耐压性要求不高，而气化产生的动力又足以达到要求，化学性质稳定，毒性较小，基本无臭无味。•常用F11、F12和F112三种。以F12为基本抛射剂，加一定比例的F11和F112，以达到不同产品的基本要求。•注意氟里昂在大气层受紫外线照射可分解出高活性的元素氯，并与臭氧反应而破坏臭氧层。由140个国家•签定的蒙特利尔条约要求在2005年全面禁•止使用氟氯烷烃抛射剂。•非定量气雾剂一般不用氟里昂做抛射剂。•2．碳氢化合物类•主要是丙烷、正丁烷和异丁烷，局部气雾剂用。•特点：价廉、稳定、无毒、不含卤素、不存在环境保护问题，最大缺点是易燃易爆。•3．氢氟氯烷烃类和氢氟烃类•由于氟里昂的环境保护问题，一些新型的抛射剂不断研制出来，其中比较好的就是氢氟烷烃类和氢氟烃类。•氢氟氯烷烃类是由一个或多个H原子取代氯原子。氢氟烃类不含氯原子，对环境污染较少。常用三氟一氯乙烷、七氟丙烷和一氯二氟乙烷等。•4．混合抛射剂•在实际应用中，单一的抛射剂往往很难达到要求•而选择混合抛射剂可以取长补短。F11、F12和•F114常混合使用。碳氢化合物和氟里昂类也混•合使用。二、药物与附加剂•氢氟氯烷烃类是非极性的，相当一部分药物难于混溶其中，要加入一些潜溶剂用以增加药物的溶解度。如乙醇、甘油等。•当药物分子不溶于抛射剂或抛射剂和潜溶剂的混合溶剂时，可制成混悬型气雾剂，但需加入表面活性剂和分散剂。加入适宜的表面活性剂和分散剂有利于药物的均匀分散。如聚山梨酯等。常用分散剂：肉豆蔻异丙酯或矿物油。•乳剂型气雾剂的主要组成：药物、抛射剂、表面活性剂、水性和油性介质。O/W型，抛射剂为内相，喷出剂为泡沫状。W/O型，抛射剂为外相，喷出剂为雾•状。O/W型较常用，常用的表面活性剂有•聚山梨酯类、脂肪酸山梨坦、月桂醇硫酸钠•等。•三、耐压容器•主要由玻璃瓶、铝制容器和马口铁容器，玻璃瓶耐压性和抗撞击性较差，外加塑料层解决。一般外加塑料层比较透明，在较强光线下可以看到内容物的多少，目前使用较广，便于观察。•铝制容器、马口铁容器，甚至不锈钢容器耐压性强，但对药物溶液的稳定性不利，常用环氧树脂进行表面处理。•四、阀门系统•阀门系统的主要组成有推动钮、阀门杆、橡胶封圈、弹簧、定量室和浸入管。•阀门系统•封杯•外垫圈•内垫圈•阀杆•阀室•弹簧•吸管20mm倒置使用的连续气雾阀1固定盖2阀体3阀芯4内垫圈5外垫圈6弹簧20mm正置使用的定量、连续气雾阀门1固定盖2阀体3阀芯4内垫圈5外垫圈6弹簧二元包装气雾阀门（袋阀）袋的体积从20至500ml；产品与抛射剂完全隔开；产品全部得到保护；产品全部喷尽；任意角度喷射各种促动器第三节气雾剂的制备•一、工艺流程：•容器与阀门系统的处理和装配→药物的配制与分装→填充抛射剂→质量检查→包装→成品•二、气雾剂的制备工艺•（一）容器与阀门系统的处理和装配•1．玻璃瓶的搪塑•玻璃瓶洗净烘干→预热125℃→浸入塑料液中，使瓶身均匀粘上一层塑料液→倒置后干燥15min备用。•2．阀门系统的处理•塑料和尼龙零件用95%乙醇浸泡，橡胶零件用75%乙醇浸泡，弹簧用1-3%碱液煮沸10-30分钟，用水洗至无油腻感，最后用95%乙醇浸泡。•处理好的阀门系统零件按构造进行装配。•（二）药物的配制和分装•1．溶液型气雾剂将药物溶解在潜溶剂中，•制成澄清的溶液后分装。•2．混悬型气雾剂先将药物进行微粉化处理，•然后再制成混悬液，再进行分装。•3．乳剂型气雾剂先将药物溶解在水性或油性介质中，•然后再制备成均匀的乳剂，再进行分装。•（三）抛射剂的填充•1．热灌法在药液分装完成后，将阀门系统安装在耐压容器中，然后进行抛射剂的填充。该法在室温下操作，由于是在安装阀门系统后高压灌装，故抛射剂的损耗较少。如用旋转式多头灌装设备，可达160灌/min的速度。•2．冷灌法药液冷却至-20℃，抛射剂冷却至•-30~60℃，然后开口灌装。灌装过程1气雾罐、铝/马口铁；2导入袋阀；3封口&盖下充气；4压力检测；5灌液；6重量检测；7促动器/盖的安装；8使用全自动气雾剂灌装机第四节喷雾剂•一、概述•（一）定义•喷雾剂系指不含抛射剂，借助于手动泵的压力，将内容物以雾状等形式释放出的制剂。•（二）分类•单剂量喷雾剂和多剂量喷雾剂•（三）特点•1．以局部应用为主，雾粒较大。•2．不是加压包装，制备方便，成本较低。•3．可用于溶液、乳液、混悬液等。•二、装置•主要是手动泵和容器。制备工艺和溶液剂类同，•将所配溶液灌装于容器中，最后装上手动泵。第五节吸入粉雾剂•一、概述•系指微粉化的药物与载体以胶囊、泡囊或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。•为防止药物的聚集，增加其流动性，常加入载体。常用载体：乳糖、甘露醇等。有时还加入一些润滑剂如硬脂酸和胶体二氧化硅。但加入的载体必须是无毒、无刺激性的生物相容性物质。二、粉雾剂的装置•（一）胶囊型粉雾装置•胶囊的两端各有一个不锈钢针，可将胶囊刺破致孔，病人通过吸器吸入时，胶囊中的粉末可随叶扇气流吸入病人呼吸道发挥治疗作用。•（二）泡囊型粉雾装置•将药物装于铝箔的泡囊中，用刺针刺破泡囊后，由吸嘴器吸入药物，转轮可自动转向下一个泡囊。•（三）贮库型吸入装置•可以预先装入多个剂量，用时只需旋转装置，单剂量药物即可释放并随吸气吸入。因病人使用时不用换药很方便。•（四）雾化型粉雾装置•为目前最先进的粉雾装置，病人在使用时只要按动开关，定•量药物就可雾化成气溶胶，再由病人吸入呼吸道中。•由于药物得到很好的雾化处理，药物粒子分散均匀，•效果较好。习题•1．气雾剂、喷雾剂与粉雾剂的基本概念。•2．气雾剂的组成、分类