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北京康立生医药技术开发有限公司新药研发技术转让注册申报-1-奥美沙坦酯一、基本信息1、项目名称：奥美沙坦酯原料药、片剂英文名称：OlmesartanMedoxomilTablets商品名称：傲坦（上海第一三共制药）化学名称：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯分子式：C29H30N6O6分子量：558.592、剂型：原料药、片剂3、注册分类：化药6+64、规格：20mg、40mg5、适应症：适用于高血压的治疗。6、用法用量：剂量应个体化。在血容量正常的患者中作为单一治疗的药物，通常推荐起始剂量为20mg，每日一次。对进行2周治疗后仍需进一步降低血压的患者，剂量可增至40mg。剂量大于40mg没显示出更大的降压效果。当日剂量相同时，每日2次给药与每日1次给药相比没有显示出优越性。无论进食与否，本品都可以服用。本品可以与其他利尿剂合用，也可以与其他抗高血压药物联合使用。7、是否医保：否8、零售价：20mg*7片￥/盒58.80元二、国内外上市申报情况国外上市情况由日本DAIICHISankyo公司研发，于2002年5月获得美国FDA批准上市，商品名为Banicar。2002年8月在德国获批准上市，商品名Olmetec。在中国上市和注册情况列表（截至2013年3月）原料API制剂备注已上市国产22北京万生药业，商品名“兰沙”，上海信谊百达制药进口11第一三共制药，商品名“傲坦”注册申报国产85北京康立生医药技术开发有限公司新药研发技术转让注册申报-2-进口10三、政策法规行政保护：无新药保护：无专利保护：化合物专利是1991年由日本三共株式会社申请的，专利号为：EP0503785，专利优先国为日本；国内无化合物专利。申请号申请日公开日申请人主要保护内容法律状态92102075.91992.02.211992.10.07三共株式会社１－联苯甲基咪唑衍生物它们的制备及其治疗应用1999年授权97126347.71992.02.211998.07.29三共株式会社用于治疗或预防高血压症的药物组合物的制备方法2003年授权97123452.31992.02.211998.08.05三共株式会社1-联苯甲基咪唑衍生物的制备方法2003年授权四、产品特点：【药理作用】在血管紧张素转化酶(ACE，激酶Ⅱ)的催化下，血管紧张素I(ATⅠ)转化形成血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)。血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素系统的主要升压因子，其作用包括收缩血管、促进醛固酮的合成和释放、刺激心脏以及促进肾脏对钠的重吸收。奥美沙坦酯是一种前体药物，经胃肠道吸收水解为奥美沙坦。奥美沙坦为选择性血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)拮抗剂，通过选择性阻断血管紧张素Ⅱ与血管平滑肌AT1受体的结合而阻断血管紧张素Ⅱ的收缩血管作用，因此它的作用独立于ATⅡ合成途径之外。奥美沙坦与AT1的亲和力要比与AT2的亲和力大12，500多倍。利用ACE抑制剂阻断肾素-血管紧张素系统(RAS)是许多治疗高血压药物的一个机制，但ACE抑制剂也同时抑制了缓激肽的降解，而奥美沙坦酯并不抑制ACE，因此它不影响缓激肽，这种区别是否有临床相关性尚不清楚。对血管紧张素Ⅱ受体的阻断，抑制了血管紧张素Ⅱ对肾素分泌的负反馈调节机制。北京康立生医药技术开发有限公司新药研发技术转让注册申报-3-但是，由此产生的血浆肾素活性增高和循环血管紧张素Ⅱ浓度上升并不影响奥美沙坦的降压作用。【药代动力学】无论奥美沙坦酯单次口服给药(最大剂量至320mg)或多次口服给药(最高剂量可至80mg/次)，奥美沙坦均呈线性药代动力学特性。在3～5天之内可以达到稳态血药浓度，每日一次给药血浆内无蓄积。[吸收]奥美沙坦酯口服后经胃肠道吸收，迅速、完全地酯化水解为奥美沙坦，绝对生物利用度大约是26%，口服给药1～2小时之后即达血药峰值浓度。进食不影响奥美沙坦地生物利用度。[分布]奥美沙坦的血浆蛋白结合率高达99%，不穿透红细胞，稳态分布容积约为17升。大鼠实验中，奥美沙坦不易通过血脑屏障，但可通过胎盘屏障并分布到胎鼠中，也可少量分布于大鼠乳汁之中。[代谢和排泄]奥美沙坦酯迅速、完全地转化为奥美沙坦后，不再进一步代谢。奥美沙坦按双相方式被消除，最终消除半衰期约为13小时，总血浆清除率是1.3L/小时，肾清除率是0.6L/小时。大约有35%～50%吸收的药物从尿液中排出，其余经胆汁从粪便中排出。五、临床疗效：7个安慰剂对照、给药剂量范围为2.5～80mg、疗程为6～12周的临床试验，总共研究了2693例原发性高血压患者(2145例服用奥美沙坦酯，548例服用安慰剂)，证实每日一次奥美沙坦酯可降低舒张压和收缩压，血压峰值和血压谷值都有统计学意义的显著性降低。奥美沙坦酯的降压作用与剂量呈相关性。每日20mg奥美沙坦酯可致坐位血压谷值较安慰剂多下降10/6mmHg；每日40mg奥美沙坦酯可致坐位血压谷值较安慰剂多下降12/7mmHg。降压作用在一周内起效，在二周后达到明显的效果。并可在长达1年的治疗中维持相同的降压效果，且不会出现耐药，停药后不出现血压反跳。年龄和性别并不影响奥美沙坦酯的降压作用。奥美沙坦酯与氢氯噻嗪合用可增强降血压效果。每日一次口服奥美沙坦酯片，降压效果可维持24小时，收缩压和舒张压下降的谷峰比值在60～80%。六、立项依据：疾病背景北京康立生医药技术开发有限公司新药研发技术转让注册申报-4-高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。近年来，随着国民生活水平不断提高以及老龄化社会的到来，高血压也成为一种患病率极高、危害性极大的常见病。由于目前全球尚无有效的药物和治疗方法可以治愈高血压，此病一旦患上，将引发很多心脑血管方面的相关疾病，如脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等。据卫生部疾病预防挖掘避和卫生部心血管防治研究中心联合发布的《2009年高血压日宣传读本》显示，我国心血管病现患人数至少约2.3亿，每10个成年人中有2人是心血管病。估计每年新发脑卒中至少2000万人，现患脑卒中至少700万人，新发心肌梗死至少50万人，现患心肌梗死至少200万人。据国家卫生部统计，2008年中国居民高血压患病菌率为54.9%，其中城市居民高达100.8%，农村居民为38.5%，患病率之高居各种慢性病之首。高血压患病率近年来在中国呈明显上升趋势，从2003年至2008年，几乎翻了一倍，农村居民患病率更是增长一倍有余。2007年卫生部统计资料表明，我国城市人口心脑血管疾病粗死亡率为212.08/10万人，农村为206.7/10万人，分别占死亡人数构成的34.33%和35.39%，居死亡原因首位；而我国高血压医疗费也随之上涨，每年达到366亿元人民币，相当于每天要花费1亿元。可见，高血压正严重危害着人类的健康。而“一次得病，终身用药”的特点和庞大的患病人群也为降压药物市场提供巨大的潜力。市场分析沙坦类降压药是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs）的简称，是近20年全球上市并陆续进入我国临床使用的降压药。沙坦类药物在七大类抗高血压药物中是上市较晚的一类，但是却是成长最快的，并且已成为与钙拮抗剂(CaA)、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂，并驾齐驱的四大主力抗高血压药物。在品种数量上，沙坦类药物虽然只有6、7种，却占据30%以上的销售额份额，而另外几类品种数量都超过十几种，可见沙坦类药物实际上是全球应用最普遍的药物。沙坦药物的重要地位将人们寻找市场增长点的目光吸引过来，成为近年来抗血压的成长最快的品类。在全世界巨大的抗高血压药物市场中，非肽类血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体抑制剂已成为钙拮抗剂(CaA)、血管紧张素转化酶(ACEI)抑制剂三足鼎立中的主要角色。2008年统计全球销售额230亿美元，近年增长率16-17%，所占抗高血压市场总份额的40％，据首位。在中国它的份额占32%列第二位，近五年平均增长51%，表现出强势的增长，推算全国市场规模60-70亿元。在中国市场颁上，缬沙坦最高达到33%；近三年复方厄贝沙坦增长速度最快；氯沙坦钾进入市场最早，销售增长似乎已有停滞。厄贝沙坦、替米沙坦作为成长性品种已占有市场份额19%和12%。可以预计未来国内这四种沙坦类药物成为主要品种。北京康立生医药技术开发有限公司新药研发技术转让注册申报-5-作为ARB家族的优秀一员，奥美沙坦酯强效、快速和持久的抗高血压疗效和安全性逐渐被众多大型临床研究所证实，同样得到各国专家和相关部门的认可：2002年于美国、德国上市，2003年于英国上市，2004年于日本、西班牙、法国和其他8个国家上市，2005年登陆韩国、意大利和其他14个国家，2006年登陆马来西亚、中国和其他3个国家，2009年于加拿大、乌克兰上市。如今，奥美沙坦酯已惠及全球，美国的商品名是Benicar，美国以外国家的商品名是Olmetec、傲坦。2008年IMS公布的数据证实，奥美沙坦酯已覆盖全球超过90%的医药市场。2006年7月，上海三共制药有限公司正式推出了奥美沙坦，以商品名“傲坦”在中国上市。汇总美国、日本和欧洲主要五国的ARB市场细分数据显示，奥美沙坦酯自2002年上市以来，7年间的单药制剂销量由0升至9.9%；连同复方制剂，总市场份额猛增至15.3%，不仅继缬沙坦和氯沙坦之后跻身前三甲，并成为ARB全球应用拓展的主要和新增长点。2008年，奥美沙坦酯全球性销售额已达到了21.57亿美元，同比上一年增长了14.01%，是一个快速增长的品种。奥美沙坦酯与其他ARBs相同，是通过选择性拮抗RAAS的主要升压因子血管紧张素Ⅱ与血管平滑肌AT1受体的结合而发挥降压作用。多项临床表明其降压效果和预防靶向器官的损伤作用更为理想，该药无论单独使用或与其他药物合用，均有较好的降压效果，且耐受性良好，显示出很好的应用前景。北京康立生医药技术开发有限公司新药研发技术转让注册申报-6-七、产品优势：奥美沙坦酯是日本Sankyo公司研制开发的一种口服有效的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂。该药于2002年5月获得美国FDA批准上市，商品名为Banicar，规格为5毫克、20毫克和40毫克。同年8月在德国获批准并在10月初以商品名Olmetec上市。其突出特点是半衰期较长，一天服用一次，即可以在一天内有效控制血压，因此服用较为方便。同时奥美沙坦酯与其他的血管紧张素II受体拮抗剂类药物相比，该药的剂量小、起效快，服用方便，降压作用更强而持久，不良反应的发生率低（小于1%），具有明显的优点。临床研究表明：奥美沙坦酯还可以与其他的降压药同时服用以达到更理想的治疗效果。因此开发奥美沙坦酯这种高效、长效、低毒的抗高血压药物具有非常重要的意义，本产品必将为广大医生和患者提供更理想的治疗手段，创造可观的社会效益和经济效益。八、技术分析产品和技术开发论述原辅料分析：质量标准：进口标准九、合作方式：我公司负责全部的申报资料及原始记录，交接大生产工艺，包括对厂家人员的技术培训指导，协调省局的现场考核，负责国家局的阶段审评跟踪协调。我方向您提供申报资料中的全部色谱图谱的电子版本，保证贵公司顺利通过本项目的现场考核。