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抗抑郁药的合理应用廖晓飞2017-11-7抑郁症的概述不同作用机制的抗抑郁药物抗抑郁药物应用中需注意的事项内容抑郁症是一种常见病，目前，全球范围内超过3.5亿人患有抑郁症。世界卫生组织进行的全球疾病负担调查估计，到2020年由抑郁症造成功能残疾的人数将上升到所有病种的第2位，仅次于心血管疾病，并将占到全球因神经精神因素致残病因的三分之一，成为有待解决的最重要的精神障碍。抑郁症给社会带来了严重的问题和负担，其发病机制和治疗是精神病学的一个重要研究领域。抑郁发作的诊断标准以心境低落为主，并至少有下列4项：(1)兴趣丧失、无愉快感；(2)精力减退或疲乏感；(3)精神运动性迟滞或激越；(4)自我评价过低、自责，或有内疚感；(5)联想困难或自觉思考能力下降；(6)反复出现想死的念头或有自杀、自伤行为；(7)睡眠障碍，如失眠、早醒，或睡眠过多；(8)食欲降低或体重明显减轻；(9)性欲减退。抑郁症的危害影响大脑，导致头昏，记忆力下降以及睡眠障碍。诱发躯体疾病。一个人一旦与抑郁症结缘，那么他患心脏病的危险性增加2倍，遭遇中风的概率增加3倍。因为心情抑郁会使人体的自主神经系统发生变化。缩短寿命。一项历经40年的研究发现，由抑郁症导致功能失调而引起的死亡率，同癌症、糖尿病和心脏病人的死亡率一样高。自杀。根据统计，2/3的抑郁症患者有自杀意念，而大约10%抑郁症患者会自杀。抑郁症是导致自杀的主要原因，80%的自杀患者有抑郁症。抑郁症的概述不同作用机制的抗抑郁药物抗抑郁药物应用中需注意的事项内容抑郁症的发病与遗传因素、个性特点、不良事件、社会环境、躯体疾病等多种因素有关。其发病机制至今尚未完全清楚。过去认为与儿茶酚胺有关，应用单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药（第一代）进行治疗。近年来的单胺递质假说对于抑郁症发病机制的研究起到很大的推动作用。认为脑内单胺类神经递质5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）功能不足与抑郁症的发病密切相关。抑郁症的发病机制单胺递质假说去甲肾上腺素（NE）假说抑郁症的形成是由于脑内某些神经通路中的NE缺乏造成，尤其是篮斑核向边缘系统通路中的NE缺乏。5-HT假说该假说的核心内容是CNS内5-HT水平的降低是抑郁产生的主要原因之一。认为单胺类递质5-HT、去甲肾上腺素、多巴胺功能不足与抑郁症的发病密切相关多巴胺学说脑内DA的缺乏亦与抑郁症的形成有关。抑郁症患者的脑脊液中DA代谢产物减少。正常状态抑郁症抑郁症-很多生理功能通过神经递质调节-抑郁症患者神经递质传递下降-突触后膜发生适应性改变由于缺乏递质，受体进行调整三环类抗抑郁药(TCAs):丙米嗪、氯米帕明、阿米替林、多塞平单胺氧化酶抑制药(MAOIs):吗氯贝胺选择性5-HT再摄取抑制药(SSRIs)：氟西汀、帕罗西汀等选择性5-HT/NE再摄取抑制药(SNRIs):文拉法新、度洛西丁、米那普仑NE和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSAs):米氮平抗抑郁药的分类α2受体拮抗和5-HT1、5-HT2受体拮抗药：米安色林去甲肾上腺素再摄取抑制药(NRIs):瑞波西汀5-HT受体拮抗和再摄取抑制药（SARIs）：曲唑酮、奈法唑酮去甲肾上腺素及多巴胺再摄取抑制药（NDRIs）：安非他酮其他：氟哌噻吨美利曲辛、圣.约翰草提取物、阿莫沙平等1、单胺氧化酶A抑制剂（Monoamineoxidaseimhibitor，MAOIs）代表药物：吗氯贝胺（中枢选择性可逆性的单胺氧化酶A抑制剂）MAOIs是最早发现的抗抑郁剂。一度广泛应用于精神科。以后发现MAOI与多种药物合用都有潜在危险，如麻醉性镇痛药、拟交感药、抗高血压药等。甚至接受MAOIs治疗的病人某些食物也不能食用。现已很少应用于抗抑郁治疗。2、三环类抗抑郁药（TCAs）丙咪嗪imipramine阿米替林amitriptyline氯丙咪嗪clomipramine多塞平doxepine药理作用突触前摄取抑制，使突触间隙NE和5-HT浓度增高从而达到治疗目的；突触后α1、H1、M1受体阻断，导致低血压、镇静、口干和便秘等副作用，现已比较少用。不良反应治疗初期可能出现抗胆碱能反应，多汗、口干、视物模糊、便秘等。中枢神经系统不良反应可出现嗜睡，震颤、眩晕。可发生体位性低血压。偶见癫痫发作、骨髓抑制及中毒性肝损害等。适应证–各种类型及不同严重程度的抑郁障碍–焦虑障碍，惊恐障碍–强迫障碍（氯丙咪嗪）禁忌证–严重心、肝、肾病–癫痫–急性窄角型青光眼–12岁以下儿童，孕妇，前列腺肥大慎用–TCAs过敏者–禁与MAOIs联用氟哌噻吨美利曲辛(黛力新)氟哌噻吨是一种噻吨类阻滞剂，小剂量具有抗焦虑和抗抑郁作用。美利曲辛是一种三环类双相抗抑郁剂，低剂量应用时，具有兴奋特性。与阿米替林具有相同的药理作用，但镇静作用更弱。两种成分的复方制剂具有抗抑郁、抗焦虑和兴奋特性。适应症：轻、中度抑郁和焦虑。神经衰落、心因性抑郁，抑郁性神经官能症，隐匿性抑郁，心身疾病伴焦虑和情感淡漠，更年期抑郁，嗜酒及药瘾者的焦虑不安及抑郁。用法用量：成人：通常每天2片(0.5g/片)；早晨及中午各1片；严重病例早晨的剂量可加至2片每天最大用量为4片。老年病人：早晨服1片即可。维持量：通常每天1片，早晨口服。对失眠或严重不安的病例，建议减少服药量或在急性期加服轻度镇静剂。不良反应：失眠为本品最常见的不良反应。此外，常见头晕、口干、便秘、疲劳等不良反应。还有出现胆汁淤积性肝炎的报道。禁忌：①对美利曲辛、氟哌噻吨过敏者禁用；②禁用于循环衰竭、任何原因引起的中枢神经抑制（如：急性酒精、巴比妥类或阿片类中毒）、昏迷状态、肾上腺嗜铬细胞瘤、血恶液质、未经治疗的闭角性青光眼。不推荐用于心肌梗塞的恢复早期、各种程度的心脏传导阻滞或心律失常及冠状动脉缺血患者。③禁止与单胺氧化酶抑制剂同时使用。禁忌：③禁止与单胺氧化酶抑制剂同时使用。美利曲辛与单胺氧化酶抑制剂，包括非选择性抑制剂、选择性单胺氧化酶-A抑制剂（如吗氯贝胺）及单胺氧化酶-B抑制剂（如司来吉兰）联合使用可能导致五羟色胺综合征。同其他三环类抗抑郁药一样，美利曲辛也不能用于正在服用单胺氧化酶抑制剂的患者。停止服用非选择性单胺氧化酶和司来吉兰14天后，以及停用吗氯贝胺至少1天后才能开始使用本品治疗。3、选择性5-羟色胺再摄取抑制药(selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs)–氟西汀Fluoxetine–帕罗西汀Paroxetine–舍曲林Sertraline–氟伏沙明Flovoxamine–西酞普兰CitalopramSSRIs代表药：抗抑郁药的“五朵金花”艾司西酞普兰Escitalopram第六朵“金花”作用机制：5-HT是一种在哺乳动物大脑皮质层及神经突触内含量很高的单胺型神经递质。在外周组织，5-HT是一种强血管收缩剂。5-羟色胺转运体(5-HTtransporter,5-HTT)可将5-HT再摄取，降低细胞外5-HT的浓度，从而调节神经信号传导。SSRIs对5-HTT具有高亲和力和高选择性，抑制突触前膜5-HT的再摄取，增加突触间隙内5-HT的浓度，提高5-HT能神经的传导。还可促进5-HT的功能，改善神经运动。3.1SSRIs有相似的药效学特性安全性：SSRIs对α和β肾上腺素能受体亲和力低，对M受体、H1受体、GABA受体几乎无亲和力，对心脏快钠通道也没有亲和性。因而，对心血管系统影响（心动过速、心悸、体位性低血压、头晕等）小；对多巴胺受体亲和力低，因而无锥体外系的副反应（震颤、共济失调等）；对组胺受体亲和力低，因而无镇静样副反应、对患者的认知和精神运动性活动无损害（低血压、镇静、头晕、体重增加等）；对胆碱能受体亲和力低，因而抗胆碱能方面的副反应（口干、视物模糊、心动过速、便秘、尿潴留等）很少。实验证明从抑制5-HT作用强度看，帕罗西汀和舍曲林最强，强于西酞普兰和氟西汀。5个品种对抑郁症患者疗效大体相当。用药后2-4周起效。SSRIs为一类脂溶性药物，较易透过血-脑屏障，可与血浆蛋白高度结合，且所有的SSRIs都在肝脏代谢，由肾脏排泄。3.2SSRIs各药的药代动力学有显著差异表1SSRIs的药代动力学参数参数舍曲林氟西汀氟伏沙明帕罗西汀西酞普兰自身抑制半衰期单剂量多剂量达稳态血药浓度时间(天)血药浓度和剂量成正比关系无33小时33小时6-7是是1.9天5.7天30-60无轻微15小时22小时3-5轻微是10小时21小时4-5无无26小时26小时4-5是3.3SSRIs适应证•适应证–各种不同类型和不同严重程度抑郁障碍、非典型抑郁–TCAs无效或不能耐受TCAs不良反应的老年、躯体疾病患者–焦虑症–强迫症–创伤后应激障碍从小剂量起始，逐渐增量至有效剂量。白天服药，常在早餐后服药；如出现倦睡、乏力可改在晚上服。年老体弱者宜从半量或1/4量开始，酌情缓慢加量。3.4用法用量药名规格mg常用剂量mg最高剂量mg用法血药浓度氟西汀2020-4060qd100-500帕罗西汀2020-4060qd30-100舍曲林5050-100200qd25-50氟伏沙明50100-200300Qd/bid100-200西酞普兰2020-6060qd75-150艾司西酞普兰5,105-1040qd25-125表2SSRIs的推荐剂量及用法SSRIs不良反应较TCAs轻微及短暂，主要不良反应为消化道反应（恶心、呕吐、腹泻，5-HT在细胞外浓度增加，作用于消化道或中枢神经5-HT受体所造成）、睡眠障碍（可减少快动眼睡眠（REM），从而导致睡眠障碍，引起困倦和嗜睡；）和性功能障碍（性高潮障碍、勃起功能障碍和性欲减退）等。3.5不良反应4、选择性5-HT/NE再摄取抑制药(SNRIs)文拉法新、度洛西丁、米那普仑文拉法辛作用机制文拉法辛及其活性代谢物O-去甲基文拉法辛（ODV）是5-HT、NE再摄取的强抑制剂，是多巴胺的弱抑制剂；对α1、H1、M1受体无明显的亲和力。低剂量文拉法辛阻滞5-HT再摄取，与SSRIs相当，中高剂量则同时阻滞5-HT与去甲肾上腺素再摄取。适应症适用于治疗各种类型抑郁症（包括伴有焦虑的抑郁症）及广泛性焦虑症。与多巴胺和苯二氮类受体有较小的结合力或几乎没有结合力，对单胺氧化酶、毒蕈碱能、胆碱能和β肾上腺受体均无作用，对组胺受体也无微弱，因此该药的副作用较少。起效较快，在服用后1-2周内见效，有线性的量效关系，可获得更高的临床治愈率，为一线治疗药物。适用于抑郁伴焦虑者，对严重、难治性抑郁症疗效好。文拉法辛用量（抑郁症、焦虑症及难治性抑郁症）起始剂量为75mg/d，治疗剂量为75～300mg/d，一般为150～220mg/d。缓释胶囊每粒75/150mg，有效剂量75～300mg/d，日服1次。有效剂量和严重程度正相关，低剂量对轻度较好，大剂量对重度较好。肝、肾功能不全患者须调整用药剂量对于轻度至中度肝功能不全的患者1日总剂量必须减少50%，对于有些患者甚至有必要将剂量减少50%以上；肾功能不全患者（GFR=10-70ml/min），文拉法辛及ODV的清除半衰期延长，1日总剂量必须减少25%-50%，接受透析治疗的患者，1日总剂量必须减少50%。禁忌：严重肝、肾疾病、高血压、癫痫患者应慎用。禁与MAOIs和其他5-HT激活药联用，避免出现中枢5-羟色胺综合征。5、NE和特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSAs）米氮平（mirtazapine）药理作用米氮平具有四环结构，属于哌嗪-氮卓类化合物。作用于去甲肾上腺素能神经元，增加NE的释放；激活突触后5-HT1受体介导的5-羟色胺能神经元传导，具有抗抑郁和抗焦虑作用；阻断突触后的5-HT2受体（强拮抗剂），同时是H1受体的强拮抗剂。具有抗焦虑和改善睡眠的作用，较少引起焦虑、激越、性功能障碍；阻断5-HT3受体（强拮抗剂），可防止头痛、恶心和呕吐等消化道不良反应。对α1受体及M受体具有中等强度的拮抗作用（偶发性直立性低血压，较弱的阿托