乳腺癌综合治疗与个体化治疗的临床

乳腺癌综合治疗与个体化治疗的临床研究进展上海中医药大学附属龙华医院刘胜2020/5/4乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤，全世界每年约有150万妇女发生乳腺癌，有50万妇女死于乳腺癌。目前，美国大约有300万名女性与乳腺癌共同生活，其中被诊断出来的有230万人，而估计有100万人还不知道她们患有乳腺癌。也就是每3分钟就有一名女性诊断出乳腺癌，每13分钟就有一人死于乳腺癌。2020/5/4乳腺癌是一种什么性质的肿瘤？是一种可以治愈的肿瘤是国内外研究较多的一种肿瘤疾病是一种病程较长、恶性程度相对较低、治疗方法较多的肿瘤它的治疗是有一些规范可以遵循的早期的规范治疗决定了其预后2020/5/42020/5/4中国癌症研究基金会公布的一项调查数据显示，在上海、北京、广州等城市，乳腺癌已经成为对女性威胁最大的恶性肿瘤。上海，发病率达到了2006年60.2/10万，上海是我国乳腺癌发病率最高的城市，每300名上海女性中，就有1名患乳腺癌。调查显示：上海乳腺癌发病率10年间上升了31％。在北京，乳腺癌的发病率也高达33.7/10万，年均增长速度甚至高出欧美国家1～2个百分点。2020/5/4上海市2005年女性乳腺癌发病例数0100200300400500600700800900年龄组05101520253035404550556065707580总发病市区发病郊区发病2005年发病例数3769人2020/5/4上海市2005年女性乳腺癌死亡例数020406080100120140160年龄组515253545556575总死亡市区死亡郊区死亡2005年死亡例数1048人2020/5/42020/5/42020/5/4乳腺癌的死亡率与其他实体瘤相比，乳腺癌治疗的有效率较高，虽然60％的乳腺癌患者不免因此而死亡，但是早期发期并进行规范治疗能使患者彻底根治或让患者长时间带瘤生存。来源：现代肿瘤学，1993病人诊断时的病程分期与预后有密切关系，病程越晚，预后越差。来源：SliversteinMJ.Diagnosisandtreatmentofearlybreastcancer.Brit.Med.J.1997;314:1736-9腋窝淋巴结转移有无腋窝淋巴结转移可反映乳腺癌的预后无腋窝淋巴结转移10年生存率可达75％有腋窝淋巴结转移10年生存率仅30％，而且，淋巴结转移的数目越多，复发机会也越多，生存率就越低病理学分型恶性程度越高的肿瘤，预后也越差。按导管内癌，粘液癌、髓样癌、管状癌、小叶及浸润导管癌的顺序，预后依次变差。来源：MillerMR.etal;Prognosticfactors.ABCofbreastdisease.Brit.Med.J.1994,309;1573-6乳腺癌综合治疗乳腺癌的临床和实验一直是国内外的研究热点。综合治疗已成为临床共识。乳腺癌综合治疗综合治疗是指：根据患者的机体状态、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋势，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率。目的：提高治愈率，提高患者的生活质量。2020/5/4乳腺癌个体化治疗乳腺癌不是单一疾病，而是一组不同性质的细胞在个体上的共同表现在临床中，发现常规的化学治疗会对一部分患者无效；即使是同一个部位的肿瘤，治疗方法也应因人而异对不同的患者实施个性化的治疗，选择对患者最有效的药物治疗，而基因分析已经使对癌症患者进行个性化治疗成为可能2020/5/4乳腺癌个体化治疗器官和细胞水平的分类已不能适应现代肿瘤学的发展需要，在分子水平又进行了进一步的细化，21基因检测的问世带来了一种新理念，部分低危乳腺癌患者可避免不必要的细胞毒化疗“同”病异治，现在看来，严格意义上说应该是“异”病异治，即根据不同癌种的分子分型来进行不同的治疗2020/5/4乳腺癌的分子分类按基因组分析结果和乳腺癌的生物学特征，将乳腺癌分成：LuminalA型（乳腺腔内A型）LuminalB型（乳腺腔内B型）HER-2过表达型Basal-like基底样型Normal-like正常细胞样型2020/5/4乳腺癌的分子分类Luminal型LuminalA型ER+PR+Her-2-LuminalB型ER+PR+Her-2+此两型占乳腺癌的三分之二50岁以上常见A型ER+，PS2，BCL-2也多呈阳性→预后较好，对内分泌治疗敏感。B型ER+，PR+，Her-2(+)都是阳性者→用TAM效果不好，但Als更好。2020/5/4乳腺癌的分子分类HER-2(+)型：是指ER-/PR-/HER2+者，组织学分级差，Ki67增殖和表皮生长因子受体阳性，预后差，内分泌治疗基本无效，化疗效果好，靶向治疗好。无病生存期和总生存期均短。HER-2异常指：HER-2基因突变，HER-2磷酸化状态，信号传导通路异常。2020/5/4乳腺癌的分子分类Basal-like型ER--PR--Her2--，相当于三阴性乳腺癌。基底上皮分子标志物高表达CK5/6，或CK17，HER-1组织学分化较差，且多伴P53突变，预后极差，但对化疗敏感，约占总的15%，好发于40岁以下女性，5年生存率＜15%2020/5/4乳腺癌的分子分类Normal-like型高表达脂肪组织和非上皮细胞的基因高表达基底上皮基因低表达腔上皮基因如PIK3R1，AKRICI2020/5/4乳腺癌的个体化治疗循证医学—集中数据统计，共通性个体化治疗个体差异反映患者自身期望2020/5/42020/5/4乳腺癌综合治疗根据临床分期，一般方法有：0期或Ⅰ期：保留乳房手术或单纯乳腺切除＋放疗(（腋下淋巴结清扫或前哨淋巴结检察）淋巴结（－）ER（＋）：不需化疗处理或TAM淋巴结（－）ER（－）：绝经前，术后高危*者＋化疗绝经后，术后高危者化疗＋内分泌治疗淋巴结（＋）ER（＋）：绝经前，术后＋化疗＋内分泌治疗绝经后，术后＋内分泌治疗＋化疗淋巴结（＋）ER（－）：绝经前，术后＋化疗绝经后，术后＋化疗＋内分泌治2020/5/4乳腺癌综合治疗的临床研究进展Ⅱ期：乳腺根治术或改良根治术±化疗±放疗±内分泌治疗ⅢAⅢB期：术前化疗或放疗－根治术或改良根治术－放疗/化疗Ⅳ期患者：缓慢发展者：ER(+)内分泌治疗ER(－)化疗＋内分泌治疗进展者：ER(+)化疗/内分泌治疗ER(－)化疗2020/5/4乳腺癌综合治疗的临床研究进展乳腺癌的诊断进展乳腺增生病的癌变、癌前病变、原位癌、早期癌的处理内分泌治疗内科治疗进展放疗进展乳腺癌保留乳腺手术中医药研究进展2020/5/4乳腺癌的诊断美国及欧洲一些国家组织的多中心临床试验表明，乳腺Ｘ线照相普查使乳腺癌患者的病死率降低了２０％～３０％。B超技术的发展使乳腺肿块的鉴别诊断有了进一步的提高。近年来，核磁共振、ＰＥＴ等新的影像诊断方法应用于乳腺检查，使发现更早期的乳腺癌成为可能，从而使乳腺癌的治愈率得到进一步提高。2020/5/42020/5/4乳腺癌综合治疗的临床研究进展（癌前病变）乳腺癌癌前病变：病理学概念，是癌变的过程原位癌乳腺导管上皮不典型增生乳头状瘤病2020/5/4乳腺癌综合治疗的临床研究进展（癌前病变）小叶原位癌（17－27％30年内发展为侵润性小叶癌）侵润性癌侵润性癌导管内癌（70％20年内发展为侵润性导管癌）原位癌乳腺上皮不典型增生乳腺增生病2020/5/4乳腺癌综合治疗的临床研究进展（癌前病变）乳腺增生病的形态级别:形态级别导管上皮的结构变化发生率％恶变率％Ⅰ不伴有导管上皮增生700Ⅱ伴有导管上皮增生，导管上皮无异型201--2Ⅲa伴有导管上皮增生，导管上皮轻度异型52--4Ⅲb伴有导管上皮增生，导管上皮重度异型575--1002020/5/4乳腺癌综合治疗的临床研究进展（癌前病变）原位癌的处理分类预后处理小叶原位癌17－27％30年内发展为侵润性小叶癌1、观察2、双侧单纯乳腺切除3、TAM或双侧导管内癌70％20年内发展为侵润性导管癌1、广泛切除2、广泛切除术后辅助放疗3、全乳切除2020/5/42020/5/42020/5/42020/5/42020/5/42020/5/42020/5/4乳腺癌综合治疗的临床研究进展（内分泌治疗）EDNAHsp902020/5/4乳腺癌综合治疗的临床研究进展（内分泌治疗）原发病灶对激素是否敏感，除雌激素受体（ER）外，相关的雌激素调节蛋白（如PR、Ps2、Cat-D、p27等）也涉及病灶对激素是否敏感E通过ER调节PR的表达，PR和E的生长调节功能相藕联。PR的表达体现了E的调节－反应通路的完整功能。PR的含量可作为肿瘤对雌激素/抗雌激素反应性的临床指标。Ps2也是E通过ER调节表达的，也可作为肿瘤对雌激素反应性的指标组织蛋白酶－D、p27也与肿瘤对雌激素反应性有关，但主要和乳腺癌的侵润性生长有关，其存在是乳腺癌不良预后的指标不同ER亚型的影响（ERα、ERβ；ER-α66和ER-α36）Neu的影响2020/5/4乳腺癌综合治疗的临床研究进展（内分泌治疗）雌激素受体（ER）的状态在治疗的选择中有重要的意义。激素受体测定与三苯氧胺治疗效果：激素受体测定情况例数有效率（显效＋有效）％ER（－）PR（－）1719ER（－）PR（＋）1553ER（＋）PR（－）18932ER（＋）PR（＋）263712020/5/4乳腺癌综合治疗的临床研究进展（内分泌治疗）1998年Lancet(5)早期乳腺癌协作组最大随机研究样本3.7万人（1）术后服用TAM5年，复发率相对减少42％，死亡率相对减少22％。对侧乳腺癌发生率减少50％。（2）对疗效起决定作用的是原发病灶对激素是否敏感。凡敏感的病人，无论年龄、淋巴结转移情况都可受益。（3）化疗后加用TAM，也有好处。尤其对ER（＋）的患者。（4）TAM的剂量与疗效关系不大，服药时间5年者肯定优与2年。2020/5/4乳腺癌综合治疗的临床研究进展（内分泌治疗）一般临床上：（1）ER（＋），首选内分泌治疗。年轻患者或淋巴结转移者，加用化疗。（2）ER（－）或不明者，先做化疗，一旦无效，又难以马上安排新化疗方案时，立即改用内分泌治疗。如孕激素制剂等。（3）ER（－）的术后患者常规应用TAM不是合理的选择。（4）考虑TAM的副作用。如头晕、恶心、白细胞下降、肝功能损伤、子宫内膜癌等。2020/5/4一些新的临床试验研究结果对ＴＡＭ的内分泌治疗的地位提出了挑战。临床试验证实，对于绝经后晚期乳腺癌病人，芳香化酶抑制剂来曲唑和阿那曲唑可作为一线和二线药物，其疗效分别优于ＴＡＭ与甲地孕酮过去对绝经前病人常采用手术去势，但目前趋向于应用ＬＨＲＨ类似物进行可逆性去势。ＺＥＢＲＡ、ＡＢＣＳＧ５和ＩＢＳＣＧ等国际性多中心临床试验结果表明，对绝经前病人，戈舍瑞林加或不加ＴＡＭ的疗效至少与ＣＭＦ方案疗效相似内分泌治疗2020/5/4乳腺癌的内科治疗化疗治疗原则已经从最大耐受剂量治疗过渡到最低有效剂量治疗，从强调大剂量化疗到强调剂量强度、剂量密度以及靶向治疗观念的转变。最近的研究结果已经动摇了“对淋巴结阳性的乳腺癌病人，术后辅助化疗应采用每３周为一个周期”的观点。在标准Ａ＋Ｃ方案中加入Ｐ时，与标准的３周给药方法相比，接受２周剂量密度方案治疗的病人，其无病生存率与总生存率显著提高。４年无病生存率分别为７５％和８２％，总生存率分别为９０％和９２％。接受２周剂量密度方案治疗病人的复发率和病死率较标准的３周给药方法分别降低了２６％（Ｐ＝０．０１０）和３１％（Ｐ＝０．０１３）。而接受每３周同时给药方案治疗病人与序贯给药方案病人的无病生存率和总生存率无显著差异，提示强调剂量密度方案显著优于常规治疗方案。2020/5/4乳腺癌综合治疗的临床研究进展（保留乳房手术）现代生物学概念取代解剖学概念乳腺癌是侵袭性、播散性的肿瘤，手术无论术式大小，均属局部治疗。过大的手术有许多并发症。腋下淋巴结的清扫主要是观察淋巴结