心脏能量代谢药物评价

心脏能量代谢药物评价心脏能量代谢特点曲美他嗪左卡尼汀磷酸肌酸辅酶Q10心脏能量代谢特点心脏—耗氧最多的器官心脏每天向全身输送6~8吨血液！心脏搏动：平均10万次/天每搏输出量：60-80ml心脏全天消耗约43kgATP每秒消耗1mmolATP（0.507g）心脏的能量储备极少，需要通过代谢获得ATP，将化学能转化为机械能。心脏的供能方式：在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主葡萄糖Glu游离脂肪酸FFA乳酸lactate丙酮酸pyruvate酮体ketonebodies正常状态下心肌代谢的底物选择无氧糖酵解葡萄糖有氧氧化游离脂肪酸氧化5-8%20-50%50-75%葡萄糖丙酮酸游离脂肪酸糖酵解ATP葡萄糖有氧氧化乙酰辅酶AATP脂肪酰基辅酶Aß-氧化胞浆正常状态的心脏能量代谢线粒体氧三羧酸循环三羧酸循环（Krebscycle）三大营养素最终代谢的通路有乙酰CoA与草酰乙酸结合成柠檬酸，经过一系列反应，再降解成草酰乙酸。循环中将质子传递给NAD+FAD，使之成为NADH+H+和FADH2，并产生CO2和一部分ATPNADH+H+和FADH2在呼吸链中被氧化磷酸化产生大量的ATP和H2OKrebs于1953年获诺贝尔医学奖心肌能量代谢过程底物利用：游离脂肪酸（FFA）和葡萄糖在线粒体内转化为乙酰辅酶A并进入三羧酸循环。NADHH和FADH2在线粒体的呼吸链中进行氧化磷酸化产生ATP。ATP的转运和利用:收缩，离子运动等一个葡萄糖分子，分子量180无氧酵解生成2ATP生成3个乙酰CoA，有氧氧化，需6个氧分子，产生36ATP。一个16C软脂酸，分子量256氧化1分子，需30个氧分子。共生成个129ATP葡萄糖：每一个O2产生6ATP。脂肪酸：每一个O2产生4.3ATP。等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗11%的氧，在消耗等量氧的情况下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的ATP。缺血心肌的能量代谢轻度缺血，心肌能量代谢无明显变化。中度缺血时，无氧糖酵解加速，FFA氧化增强，重度缺血时FFA及葡萄糖代谢均受抑制。FFA氧化增强会加重心肌缺氧，细胞内酸中毒并导致细胞凋亡。缺氧：心肌代谢变化无氧糖酵解葡萄糖有氧氧化游离脂肪酸氧化5-10%20-50%50-75%10-20%正常情况低氧状况80-90%2-5%心肌细胞耗能调节机制FFA离子通道功能冠脉血流无氧代谢（供能80%）收缩功能缺氧有氧代谢GLU心肌能量代谢变化能量产生能量消耗心肌缺氧情况下的能量平衡心肌耗能收缩功能糖酵解游离脂肪酸心脏代谢药物曲美他嗪高海拔地区居民处于低氧环境由于该特殊人群与心肌缺血相似，故有学者提出代谢性心肌保护的概念，即优化能量代谢是缺血心肌维持正常功能的保护性因素心肌出现适应性代谢改变但较一般人群冠心病发病/死亡风险更低上世纪60年代流调发现——心肌优先利用葡萄糖作为能量代谢底物→线粒体产能效率增加代谢性心肌保护JPhysiol584.3(2007).pp.715-726冠心病发病机制新概念：“太阳系”学说严重冠脉狭窄内皮功能障碍血小板和凝血微循环障碍血管痉挛炎症反应心肌细胞缺血斑块冠脉多普勒血流显像（Flow-wire）CT血管造影血管腔内超声血流储备分数光学相干断层成像血管造影IHD治疗新理念：从“以斑块为中心”到“以心肌细胞为中心”斑块心肌细胞降脂稳定斑块抗血小板干预冠脉狭窄（血流动力学药物、血运重建）改善血供纠正能量代谢紊乱减轻氧化应激维持内环境稳态著名心脏代谢学家Marzilli近期提出缺血性心脏病治疗的“太阳系（solarsystem）”理论，动脉硬化斑块仅是IHD多重病生理过程中的一环，只有将心肌细胞置于缺血机制中心才能将所有病理过程综合考虑。联合代谢治疗全面治疗缺血性心脏病每消耗1个O2分子葡萄糖游离脂肪酸6.3ATP4.6ATP降低脂肪酸氧化刺激葡萄糖氧化作用机制抑制脂肪酸氧化调节葡萄糖代谢(3-kAT)(PHD)优化线粒体能量代谢保护心肌细胞不影响血流动力学参数3-酮酰辅酶A硫解酶丙酮酸脱氢酶激酶PDH3KAT曲美他嗪曲美他嗪曲美他嗪曲美他嗪曲美他嗪：临床应用与相关研究慢性稳定型心绞痛Sellieretal1986Dalla-Voltaetal1990Detryetal(TEMS)1994Michaelidesetal1997Szwedetal(TRIMPOL)1997胡大一等2000Ciapponietal2006左心功能不全Luetal1998Belardinellietal2001Vitale2004朱文玲等2005Fragassoetal2006PTCAKoberetal1993Birandetal1997Stegetal2001Polonskietal2002CABGFebianietal1992Vedrinneetal1996Tuneriretal1999Iskesenetal2006糖尿病性冠心病Szwedetal(TRIMPOLI)1999Fragassoetal2003Rosanoetal2003Padialetal2005老年冠心病Rosanoetal2003Kolbeletal(TIGER)2003Vitaleetal2004缺血性心肌病DiNapolietal2005El-Kadyetal2005TheCochraneCollaboration,2006万爽力更佳减少硝酸甘油用量减少心绞痛发作延长至ST段压低1mm的时间ATPCI研究：将揭示曲美他嗪对SCAD患者长期预后的影响103000例PCI术后稳定性心绞痛患者（中国入选900例）曲美他嗪35mgbid,n=3433曲美他嗪70mgbid,n=34333安慰剂n=3433,随访24-48个月随机研究设计：国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究主要终点：复合终点包括心源性死亡、因心脏事件入院、因再发/持续性心绞痛而加药、换药或药物加量、或进行冠脉血管造影。研究进程：于2012年9月启动，2013年3月开始招募患者，预计2017年11月，全部研究结束。研究意义:ATPCI是第一个大型临床研究，揭示代谢治疗对PCI术后冠心病患者长期硬终点的影响。指南《2013ESC稳定性冠心病管理指南》：曲美他嗪与长效硝酸酯类药等并列为缓解症状的二线治疗药物。注意事项此药不作为心绞痛发作时的对症治疗用药，也不适用于不稳定心绞痛或心肌梗死的初始治疗。此药不应用于入院前或入院后最初几天的治疗。心绞痛发作时，对冠状动脉病况应重新评估，并考虑治疗的调整（药物治疗和可能的血运重建）曲美他嗪对于非缺血性心脏病的治疗？左卡尼汀又称左旋肉毒碱脂肪酸代谢的必需辅助因子氨基酸结构小分子物质：162道尔顿血浆清除半衰期：1小时CH3CH3CH3━NOHOO¯+作用机制作用机制有利于长链脂肪酸的转运及β-氧化，减少脂肪酸中介物的堆积，保护心肌细胞。降低乙酰CoA与CoA的比例，减轻乙酰CoA与CoA比例升高对丙酮酸脱氢酶的抑制，一定程度上促进糖代谢，提高底物氧热价。降低心肌细胞内长链脂酰基CoA的含量，减轻其对负责ATP与ADP等比例交换的腺核苷酸转位酶的抑制，促进线粒体内生成的ATP转运至胞浆。理论上产生同样ATP，葡萄糖氧化与脂肪酸氧化相比，脂肪酸代谢大约多消耗10%～15%的氧。可能对缺血心肌会产生不利影响。磷酸肌酸（PCr）：一种内源性物质PCr是哺乳动物体内主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中PCr12000卡/molATP7300卡/molADP3800卡/molPCr是心脏内可被迅速动用的能源储备磷酸肌酸钠：分子结构高能N-P键，水解释放12,000卡/mol的能量羧基以负离子形式存在氨基以正离子形式存在化学名：N-[亚氨基（膦氨基）甲基]-N-甲基甘氨酸二钠盐四水合物携带N～P高能磷酸键，能直接生成ATP（PCr+ADP=Cr+ATP）磷酸肌酸：直接供能ATP磷酸肌酸（Lohmann正向反应）线粒体膜磷酸肌酸细胞质ADP肌酸肌酸线粒体（Lohmann逆向反应）ATPADPCKCK有氧氧化葡萄糖丙酮酸无氧酵解乳酸H+细胞膜主要机制：Lohmann反应具有三重作用机制的心肌细胞保护剂缓解细胞能量代谢障碍直接供能保护细胞膜保持心肌细胞结构完整保护心肌细胞抑制自由基生成减少细胞过氧化损伤辅酶Q10又称泛醌，存在于多数真核细胞中，尤其是线粒体。它是呼吸链组分之一，通过转移和传递电子参与三羧酸循环产生ＡＴＰ，供细胞代谢使用。抗脂质过氧化辅酶Q10的合成需要依赖HMG-COA还原酶，他汀类药物可抑制此酶活性，因此他汀类药物在抑制胆固醇合成的同时也抑制体内辅酶Q10的生成。他汀类药物的副作用可能与此有关。Braunwald’sHeartDisease,8ed2008能量饥饿与心肌细胞坏死密切相关Braunwald’sHeartDisease,8thed,P558左室重构进行性扩张凋亡坏死心肌牵拉不良适应性肥厚生长因子细胞外基质变性ATP合成减少能耗增加能量饥饿谢谢