1.横贯中西――从E4599到BEYOND解读抗血管生成治疗对中国晚期NSCLC患者的意义

专业资料仅供医药人员参考P-AVS-2015.07-054ValidUntil2017.07横贯中西——从E4599到BEYOND解读抗血管生成治疗对中国晚期NSCLC患者的意义Crosswesterntoeastern——Thesignificanceofanti-angiogenesistherapytoNSCLCpatientslearnedfromE4599andBeyond周彩存上海市肺科医院声明本幻灯片仅代表个人观点，具体处方请参考国家食品药品监督管理总局。贝伐珠单抗在中国的适应症为：转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发非鳞状细胞非小细胞肺癌患者一线治疗贝伐珠单抗注射液说明书.上海罗氏制药有限公司2015-07-01.主要内容E4599时代给中国NSCLC治疗带来的启示深入解读BEYOND研究抗血管生成药物在晚期NSCLC的展望123历史数据：2000年初期化疗达到治疗瓶颈研究方案NORR(%)中位生存期(月)一年生存率(%)Schiller(ECOG1594)紫杉醇+顺铂吉西他滨+顺铂泰索帝+顺铂紫杉醇+卡铂288288289290212217177.88.17.48.131363134VanMeerbeck(EORTC)紫杉醇+顺铂吉西他滨+顺铂吉西他滨+紫杉醇1591601613136278.18.86.9353126Scagliotti(ILCP)长春瑞滨+顺铂吉西他滨+顺铂紫杉醇+卡铂2012052013030329.59.89.9373743Kelly(SWOG9509)紫杉醇+卡铂长春瑞滨+顺铂20620225288.08.03836TAX-326长春瑞滨+顺铂泰索帝+顺铂泰索帝+卡铂39440640425322410.111.39.4414638ORR:20-30%mOS:8-10m1yOS:30-40%肿瘤学.同济大学出版社2010年1月第一版:P276.化疗或者TKI治疗患者的预后能否进一步提高？mPFS：~6个月mPFS：~11个月含铂双药化疗EGFRTKI治疗Chen,etal.AnnOncol2013;Costa,etal,ClinCancerRes2014;Wu,etal.WCLC2013(abstP111-021);Goto,etal.LungCancer2013;Maemondo,etal.NEnglJMed2010;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.LancetOncol2013.联合抗血管生成治疗mPFS：？肿瘤十大特征：诱导血管生成是重要环节之一逃避生长抑制逃避免疫攻击无限的复制能力肿瘤促进的炎症激活浸润和转移基因组不稳定和突变抵抗细胞死亡异常细胞能量持续的增殖信号诱导血管生成VEGF抑制剂HanahanD,WeinbergRA.Cell2011;144:646-674.血管内皮生长因子(VEGF)/VEGF受体(VEGFR)以及抑制VEGF信号传导的治疗策略小分子VEGFRTKIs西地尼布尼达尼布舒尼替尼索拉非尼帕唑帕尼凡德他尼阿西替尼TivozanibMotesanibVEGFR-2VEGFR-1PPPPPPPP内皮细胞抗VEGFR抗体(ramucirumab)VEGF抗VEGF抗体(贝伐珠单抗)可溶性VEGFRs(aflibercept)PodarK,etal.Blood2005:105:1383-1395.GoriB,etal.TherClinRiskManag2011;7:429-440.以VEGF为靶点的多靶点小分子靶向药物治疗晚期NSCLC的研究汇总HuangY,CarboneDP.BiochimBiophysActa2015;1855(2):193-201.试验研究设计ORR(研究vs.对照)PFS(研究vs.对照)OS(研究vs.对照)索拉非尼(ESCAPE)N=926化疗初治;随机(1)索拉非尼+卡铂/紫杉醇或(2)安慰剂+卡铂/紫杉醇27.4%vs24.0%(p=0.1015)4.6vs5.4mo(p=0.433)10.7VS10.6mo(p=0.915)索拉非尼(NexUS)N=904化疗初治,非鳞;随机(1)索拉非尼+顺铂/吉西他滨或(2)安慰剂+顺铂/吉西他滨28%vs26%(p=0.27)6.0vs5.5mo(p=0.008)12.4vs12.5mo(p=0.401)舒尼替尼N=9601-2次化疗复治;随机(1)舒尼替尼+厄洛替尼或(2)安慰剂+厄洛替尼10.6%vs6.9%(p=0.047)3.6vs2.0mo(p=0.0023)9.0vs8.5mo(p=0.1388)西地尼布(BR29)N=306化疗初治,随机(1)西地尼布+卡铂/紫杉醇或(2)安慰剂+卡铂/紫杉醇52%vs34%(p=0.001)5.5vs5.5mo(p=0.5)12.2vs12.1mo(p=0.74)Motesanib(MONET1)N=1090化疗初治,非鳞,随机(1)莫替沙尼+卡铂/紫杉醇或(2)安慰剂+卡铂/紫杉醇40%vs26%(p0.001)5.6vs5.4mo(p0.001)13.0vs11.0mo(p=0.14)尼达尼布(LUME-Lung1)N=13141次化疗复治;随机(1)尼达尼布+多西他赛或(2)安慰剂+多西他赛NR3.4vs2.7mo(p=0.0019)10.1vs9.1mo(p=0.272)腺癌12.6vs10.3mo(p=0.0359)尼达尼布(LUME-Lung2)N=7131次化疗复治,非鳞;随机(1)尼达尼布+培美曲塞或(2)安慰剂+培美曲塞NR4.4vs3.6mo(p=0.04)无差异(HR,1.03)凡德他尼(ZODIAC)N=1391，1次化疗复治;随机(1)凡德他尼+多西他赛或(2)安慰剂+多西他赛17%vs10%(p=0.0001)4.0vs3.2mo(p0.0001)10.3vs9.9mo(p=0.196)凡德他尼(ZEPHYR)N=924，1-2次化疗复治，EGFRTKI失败:随机(1)凡德他尼或(2)安慰剂2.6%vs0.7%(p=0.028)1.9vs1.8mo(p0.001)8.5vs7.8mo(p=0.527)凡德他尼(ZEST)N=1240，1-2次化疗复治;随机(1)凡德他尼或(2)厄洛替尼12%vs12%(p=0.98)2.6vs2.0mo(p=0.721)6.9vs7.8mo(p=0.83)凡德他尼(ZEAL)N=534，1次化疗复治;随机(1)凡德他尼+培美曲赛或(2)安慰剂+培美曲赛19%vs8%(p0.001)17.6vs11.9wks(p=0.108)10.5vs9.2mo(p=0.219)Ramucirumab+多西他赛二线治疗NSCLC延长患者OS及PFSOS(%)RAM+DOC(n=628)中位OS=10.5个月(9.5-11.2)PL+DOC(n=625)中位OS=9.1个月(8.4-10.0)分层HR=0.857(95%CI:0.751-0.979)分层P=0.0235002040608010061218243036MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.PFS(%)RAM+DOC(n=628)中位PFS=4.5个月(4.2-5.4)PL+DOC(n=625)中位PFS=3.0个月(2.8-3.9)分层HR=0.762(95%CI:0.677-0.859)分层P0.0001002040608010061218243036贝伐珠单抗精确靶向VEGF，通过抑制血管生成持续控制肿瘤1,2贝伐珠单抗VEGF受体VEGF贝伐珠单抗阻止VEGF和受体的结合1,2贝伐珠单抗半衰期长(大约20天)，可以持续控制肿瘤31.AvastinSummaryofProductCharacteristics;2.Presta,etal.CancerRes1997;3.Avastinprescribinginformation,与传统治疗相比，贝伐珠单抗通过多项作用从而提高化疗疗效退化现有肿瘤血管系统1–3抑制新生血管生长1–3,8持续提高缓解率4–7持续控制肿瘤生长8–10减少胸水和渗出液2,3,11,14–20抗通透性现存血管系统11–131.HurwitzH,etal.NEnglJMed2004;350:2335-2342.2.JainRK.NatMed2001;7(9):987-990.3.MargolinK.CurrOncolRep2002;4:20-28.4.HuL,etal.AmJPathol2002;161(5):1917-1924.5.KayaA,etal.RespirMed2004;98:632-636.6.DesGuetzG,etal.BrJCancer2006;94:1823-1832.7.O'ByrneKJ,etal.BrJCancer2000;82(8):1427-1432.8.YuanA,etal.IntJCancer(PredOncol)2000;89:475-483.9.EscudierB,etal.Lancet2007;370:2103-2111.10.DicksonPV,etal.ClinCancerRes2007;13:3942-3950.11.SandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542-2550.12.MillerK,etal.NEnglJMed2007;357:2666-2676.13.GerberHP,FerraraN.CancerRes2005;65:671-680.14.MabuchiS,etal.ClinCancerRes2008;14:7781-7789.15.WildR,etal.IntJCancer2004;110:343-351.16.MesianoS,etal.AmJPathol1998;153(4):1249-1256.17.WillettCG,etal.NatMed2004;10(2):145-147.18.O’ConnorJPB,etal.ClinCancerRes2009;15:6674-6682.19.PragerGW,etal.MolOncol2010;4:150-160.20.RibeiroSCC,etal.Respirology2009;14:1188-1193.21.WatanabeM,etal.HumGeneTher2009;20:598-610.22.BellatiF,etal.InvestNewDrugs2010;28:887-894.23.HuynhH,etal.JHepatol2008;49:52-60.24.NinomiyaS,etal.JSurgRes2009;154:196-202.25.BergersG,BenjaminLE.NatRevCancer2003;3:401-410.26.KimKJ,etal.Nature1993;362(6423):841-844.27.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005.28.FerraraN,etal.NatMed2003;9(6):669-676.29.InoueM,etal.Cance