阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理

阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗晚期胃癌推荐剂量用法425mg425mg说明书剂量：850mg，1次/日（因个体差异，遵医嘱调整给药剂量）+餐后半小时服用，（每日服药时间,应尽可能相同）温开水送服注意事项：•认真阅读产品说明书，重视患者教育，履行全面告知。甲磺酸阿帕替尼片说明书肿瘤的异质性决定个体化用药剂量的重要性•年龄•病理分期•身体状况•合并基础疾病•合并用药•代谢酶差异……体力状态评分ECOG≥2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差以及年老体弱或瘦小的女性患者，可以先从500mgqd开始服药，1~2周后再酌情增加剂量。500mg起1-2周后耐受良好者升剂量至750mg1/2级不良反应者维持500mg3/4级不良反应者降至250mg患者个体化的起始剂量不良反应概述阿帕替尼治疗胃癌与药物相关的常见不良反应（发生率≥５％）包括：血液学毒性和非血液学毒性。多数不良反应均可通过暂停给药、下调剂量及支持对症处理得以控制和逆转。•血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等）•非血液学毒性（高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退和腹泻）专家共识建议：按剂量调整原则暂停药物或调整剂量注：a第1次剂量调整为750mgqd，第2次剂量调整为500mgqd；如果剂量调整至250mg后，患者仍不能耐受，则应暂停或终止用药。分类NCI分级剂量调整原则血液学不良反应1~2级维持原剂量水平3~4级暂停用药，待不良反应恢复到≤1级，下调一个剂量后继续用药a非血液学不良反应1~2级维持原剂量水平3~4级暂停用药，待不良反应恢复到≤1级，下调一个剂量后继续用药a•阿帕替尼不良反应的管理特别关注的不良反应高血压蛋白尿手足皮肤反应出血一般不良反应乏力腹泻恶心、呕吐肝功能损伤伤口愈合延迟其他不良反应发声困难头发/皮肤变白√特别关注的不良反应高血压是抗血管生成药物的常见不良反应“”.高血压是肿瘤抗血管生成药物，特别是VEGF/VEGFR抑制剂最常见的不良反应之一，可以引起继发性高血压或使原有的高血压病情加重。1.MarietteH,etal.JHypertens,2009,27(12):2297-2309.2.RiniBI.ClinAdvHematolOncol,2010,8(6):415-416.3.KostasN,etal.BioDrugs,2011,25(3):159-169.阿帕替尼相关高血压的发生情况•血压升高大多出现在阿帕替尼服药后2周左右，多数为轻至中度增高，一般通过应用降压药可使血压得到良好•原有高血压病患者血压控制不佳(150/100mmHg)，或有高血压合并血栓病史，需长期服用抗凝药物的患者应慎用阿帕替尼。导致高血压的可能因素内皮细胞/血小板分泌NO/PGI2血管密度异常（小血管及毛细血管）血管僵硬内皮素功能紊乱高血压•抗血管生成抑制剂导致高血压的具体机制尚不明确•晚期肿瘤患者心理、精神压力增加，也是发生高血压的不良因素1.RoodhartJM,etal.CurrClinPharmacol,2008,3(2):132-143.2.EreminaV,etal.NEnglJMed,2008,358(11):1129-1136.3.LankhorstS,etal.AntioxidRedoxSignal,2014,20(1):135-145.美国NCI推荐：监测血压应该贯穿VEGF/VEGFR抑制剂治疗全过程明确基线血压治疗前•保持血压稳定和尽可能140/90mmHg•治疗初期的2周内，每日监测血压治疗中•高血压患者:给予阿帕替尼前，预先控制血压(140/90mmHg)；•血压正常患者:不推荐预防性降压治疗1.MaitlandML,etal.JNatlCancerInst,2010,102(9):596-604.2.IvanyiP,etal.DtschArzteblInt,2008,105(13):232-237.3.LarochelleP,etal.CurrOncol,2012,19(4):202-208.4.CohenRB,etal.InvestNewDrugs,2012,30(5):2066-2079.阿帕替尼相关高血压的防治建议分级定义防治建议1级收缩压120~139ｍｍHg，或舒张压80～89ｍｍHg严密监测血压；限盐，戒烟酒；继续服用阿帕替尼，无需剂量调整2级收缩压140～159ｍｍHg，或舒张压90～99ｍｍHg严密监测血压；继续服用阿帕替尼，一般无需剂量调整；应采用降压药治疗，且不得随意停药3级收缩压≥160ｍｍHg，或舒张压≥100ｍｍHg暂停服用阿帕替尼；单药控制不良的高血压，应考虑联合用药；请心血管专科医师会诊和治疗；严密监测血压；如血压控制良好，可降低剂量后继续服用阿帕替尼4级危及生命（恶性高血压或持久性神经损伤，高血压危象）立即和永久停服阿帕替尼；请心血管专科医师会诊，积极处理高血压，且严密监测血压和其他生命体征5级死亡高血压分级标准(NCI-CTCAE4.0)和防治建议降压药的选择遵循《中国高血压防治指南2010》，并且参考患者的心血管事件风险AB合并有蛋白尿的患者，一般推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）C阿帕替尼主要由肝脏CYP3A4酶进行代谢，非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（如维拉帕米和地尔硫卓）能抑制CYP3A4系统，因此不建议采用该类药物控制血压1.中国高血压防治指南20102.老年高血压的诊断与治疗中国专家共识(2011版)3.MarietteH,etal.JHypertens,2009,27(12):2297-2309.•高血压的处理：患者教育•告知患者阿帕替尼治疗时可能出现高血压，建议治疗期间定期监测血压，有征兆应及时主动寻求专业治疗•教育患者：•提倡健康生活方式；适当运动，控制体重，限制饮酒，减少钠盐，合理膳食计划•按医嘱服用降压药•认识高血压可能引起危险的信号——如视力问题、头痛、心悸等•必要时在家监测血压患者教育阿帕替尼相关蛋白尿的发生情况•蛋白尿一般在阿帕替尼服药后３周左右发生，通常无症状，系可逆性•通过暂停给药或剂量下调而缓解，无严重的肾脏损伤发生，一般无需特殊处理抗血管生成抑制剂诱发蛋白尿的机制VEGF/VEGFR信号转导抑制剂破坏肾小球内皮细胞和上皮细胞肾小球滤过膜通透性↑肾小管功能↓重吸收能力↓肾性蛋白尿肾小球滤液中蛋白质↑，超过肾小管重吸收能力；肾小管上皮细胞的蛋白水解酶↓EreminaV,etal.NephronPhysiol,2007,106(2):32-37.肾功能不全患者使用阿帕替尼需谨慎并密切监测分期定义GFR指标(ml/min;1.73m2）1期GFR正常或升高，伴肾脏损害GFR902期轻度GFR下降，伴肾脏损害GFR:60~893期中度GFR下降GFR:30~594期重度GFR下降GFR:15~295期肾衰竭GFR15或透析美国慢性肾功能不全（CKD）分期I.肾功能不全的患者，服用阿帕替尼时需谨慎和密切监测；II.肾功能不全３期或以上患者，慎用阿帕替尼；III.定期检查患者的尿常规，动态监测血压、肾功能和蛋白尿•最初2个月内每2周检查1次尿常规和/或24小时尿蛋白定量•之后每4周检查1次；•发生蛋白尿时，要及时就医。NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis,2002,39(2Suppl1):1-266.阿帕替尼相关蛋白尿的防治建议分级定义防治建议1级尿蛋白（+）或24小时尿蛋白定量1.0gI.继续服用阿帕替尼，无需剂量调整；II.注意观察2级尿蛋白（++）或24小时尿蛋白定量1.0~3.4gI.继续服用阿帕替尼，一般无需剂量调整；II.应考虑进行药物干预；III.监测24小时尿常规和24小时尿蛋白定量3级24小时尿蛋白定量3.4gI.暂停服用阿帕替尼；II.请肾脏内科专科医师会诊；III.进行药物干预；IV.蛋白尿恢复至≤2级后，可降低剂量服用阿帕替尼；V.如果2次减量后仍发生3级蛋白尿，则应永久终止阿帕替尼治疗蛋白尿分级标准(ＮCI-CTCAE4.0)和防治建议•基于ACEI及ARB类药物可以降低肾小管内压力，进而减轻蛋白尿，降低可能的心脏不良事件，可酌情使用•蛋白尿的处理：患者教育•及时主动需求专业医师治疗•建议患者改变生活习惯•咨询营养师，制定健康膳食计划•利尿剂•低蛋白饮食•低钠饮食：限盐患者教育手足皮肤反应是靶向药物最常见的皮肤毒性之一手足皮肤反应(HFSR)发生率总体27.35%3级7.62%4级未见阿帕替尼Ⅱ/Ⅲ期临床研究中HFSR的发生率阿帕替尼引起的HFSR的特征:•发生率与同类药物相似；•多在服药后2~3周发生，通常为轻中度；•支持对症治疗常可减轻或缓解。1.McLellanB,etal.DermatolTher,2011,24(4):396-400.2.QinSK.JClinOncol,2014,32(15Suppl):a4003.DataonfileAE例数CRPRSDPDCR+PR（%）CR+PR+SD（%）中位PFS（天）P中位OS（天）P手足皮肤反应有490329176.1259.181120.03063040.0003无1270240851.5731.5060142试验组中出现手足皮肤反应者与未出现手足皮肤反应者的mOS分别为304天与142天，二者相差162天，且差异具有统计学意义（P=0.0003）P=0.0003手足皮肤反应的出现与疗效有着明确的关联，出现手足皮肤反应的患者疗效可能更好。研究显示：出现手足皮肤反应的患者疗效可能更好阿帕替尼相关HFSR防治建议分级定义防治建议1级轻微皮肤改变或皮肤炎（局部红斑、水肿、角化过度、无痛），但不影响日常生活I.继续服用阿帕替尼，一般无需剂量调整；症状初现时局部用药治疗2级皮肤改变明显（剥落、水泡、出血、肿胀、角化过度），疼痛，影响日常生活和活动I.继续服用阿帕替尼，可适当调整剂量；II.局部用药；III.口服Ｂ族维生素和塞来昔布，可联合抗炎症或抗感染药物3级重度皮肤改变（剥落、水泡、溃疡、出血、水肿、角化过度），疼痛明显，个人自理能力受限I.暂停服用阿帕替尼；II.镇痛处理和局部用药治疗；III.联合抗炎症或抗感染用药；IV.如果症状缓解，可降低剂量服用阿帕替尼；如持续存在和加重，应终止服用阿帕替尼手足皮肤反应分级标准(ＮCI-CTCAE4.0)和防治建议阿帕替尼未明显增加出血倾向*一般在服药后第1周期内发生抗血管生成药物可能引起出血的机制抑制VEGF/VEGFR转导通路血管内皮细胞再生能力↓基质下的促凝血磷脂暴露，血小板功能↓出血或血栓形成抗血管生成药物MarietteH,etal.JHypertens,2009,27(12):2297-2309.01020304胃部存在活动性消化溃疡病灶，且大便潜血（＋＋）者对于大便潜血（＋），且原发性胃肿瘤病灶未能进行手术切除的，建议进行胃镜检查，若为溃疡型胃癌，且经治医师认为有可能引起瘤灶出血者凝血功能异常，具有出血倾向者阿帕替尼相关出血的防治建议(1)３个月内有黑便和/或呕血病史者具有高出血风险的患者，应慎用阿帕替尼阿帕替尼相关出血的防治建议(2)用药期间严密监测凝血酶原时间和国际标准化比率,关注患者是否发生出血倾向及有关症状,一旦出现严重异常(３/4级)，建议停药如果发生上消化道大出血，立即停用阿帕替尼，并且要按临床常规积极治疗出血曾经发生动脉血栓、心肌梗死、心脏骤停、脑血管意外以及胃肠道穿孔病史的患者，目前不推荐服用阿帕替尼在服用阿帕替尼过程中需要进行某种手术，应在预定手术前中断用药直至伤口完全愈合一般不良反应一般不良反应乏力概况：阿帕替尼II/Ⅲ期临床研究中，乏力的发生率为17.94％，其中3~4级乏力的发生率为2.69％*。对于1~2级乏力，无需剂量调整；3~4级乏力，则需进行积极对症处理和剂量调整。可能引起乏力的可能原因：KollmannsbergerC,etal.CanUr