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工艺用水系统验证中的风险管理徐影内容概述系统设计中的风险控制系统安装的风险控制系统运行测试中的风险控制系统性能测试中的风险控制第一部分概述内容工艺用水及其质量风险制药对工艺用水系统的要求常见的制水系统验证的基本流程概述对工艺用水系统的要求保证制药用水系统生产出的水在任何时候是好的，工艺用水系统生产质量的稳定性和一致性是药品生产关注的重大问题。第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。---新版GMP概述对工艺用水系统的要求：相关文件各国GMPs《高纯水检查指南》1993年FDA发布《制药工程指南》第四卷：水和蒸汽系统，2001年ISPE发布概述常见的纯化水系统呼吸器原水WFI储罐UV往使用点方向回水总有机碳TOC砂滤反渗透、EDI絮凝剂水箱R3巴氏消毒器原水罐炭滤软水器中间储罐呼吸过滤器保安滤器预处理系统制备系统分配系统概述常见的注射用水系统呼吸过滤器多效蒸馏水机温度WFI储罐TOC总有机碳使用点循环水泵纯蒸汽纯化水制备系统分配系统概述1UserRequirementsSpecification用户需求FunctionalSpecifications功能设计DesignSpecifications设计规范（详细设计）BuildSystem构建体系（DQ、建造）PerformanceQualification性能确认OperationalQualification运行确认InstallationQualification安装确认验证的基本流程设计发展5第二部分系统设计中的风险控制内容关于URS预处理系统设计风险制备系统设计风险循环系统设计风险控制系统设计风险工艺用水系统的URS用户需求UserRequirementSpecification，简称URS描述在满足相关法规及标准的前提下，用户通过设施设备等达到生产、检验或管理的目标所需要的条件的成文文件设计和验证将围绕URS展开工艺用水系统的URS用户需求编制关注的风险点：建议采取团队合作的方法来完成，避免因一人或一个部门的知识和经验的不足导致内容不完善需要尽早确定，尽量避免后期的改动Teamwork团队合作QAengineervendoruser工艺用水系统的URS不完善的需求可能导致系统设计出现偏差或失败当设计失败的时候。。。QyD质量源于设计！预处理系统设计风险设计依据需要重点关注原水水质、工艺用水水质；原水水质：季节变化可能影响水质，需要提供一年四季的水质检测报告；因环境的污染，建议提供历年的数据，以便更全面的掌握原水质量变化的趋势。预处理系统设计风险多介质过滤器主要由不同粒径的石英砂等(如：锰砂、多孔陶瓷)材料组成，通过机械阻挠和吸附作用，截留水中悬浮颗粒、胶体、有机物，降低原水浊度对膜系统的影响；预处理系统设计风险多介质过滤器风险点1：填料松紧不适度，填料过松导致产生沟沉现象，水未被充分过滤，过紧影响流速；组装时应注意松紧度；风险点2：原水中含有大量的悬浮物和胶体，多介质过滤器的污染负荷较大，影响处理效果控制措施：通过在进水管道投加絮凝剂，采用直流凝聚方式（吸附、中和、表面接触），使水中大部分悬浮物和胶体变成微絮体在多介质滤层中截留而去除；添加絮凝剂需要注意原水的PH值。多数的絮凝剂靠水解产生胶体起到絮凝作用，PH值在6.5-7.5时，其溶解度最小，利于胶体的形成。预处理系统设计风险活性炭过滤器利用活性炭的吸附作用来除掉水中的有机物和余氯；风险点：活性炭过滤器因吸附了水中大量的有机物，导致微生物大量繁殖，从而影响预处理水质；测试数据表明消毒后平均3-6天后出水细菌数量可超过100cfu/ml；无专门的在线监测措施，取样检查将在几天后知道结果；预处理系统设计风险活性炭过滤器的防污染控制措施：定期对炭滤装置采取消毒措施，如巴氏消毒；巴氏消毒预处理系统设计风险炭滤对下游设备的影响当活性炭过滤器吸附饱和而又未及时更换活性炭时，原水中的铁、有机物、余氯会直接进入软水器，使树脂中毒，树脂一旦中毒，就无法用再生的方式使其恢复活性；同时余氯对下游的RO膜、树脂会产生氧化作用；由于去除了氯，原水不再具有防腐的成分，水系统从此处以后，应避免盲管、死水段存在；下游水处理设备必须具备微生物控制措施（清洗、消毒）。预处理系统设计风险原水软化设计风险点：原水硬度过高，钙、镁盐在反渗透膜表面因浓度急剧升高而形成难溶于水的沉淀物，堵塞反渗透膜孔，使反渗透膜的使用寿命缩短。控制措施：配备软水器来软化原水。通过水力控制阀来进行定时切换双罐设计一用一备制备系统设计风险反渗透膜￠＜1nm的污染物，去除率≥90％分子量＞300道尔顿，去除率100％。制备系统设计风险阻垢剂的使用风险点：原水质量较差时，即使经预处理后，在进入RO膜之前仍然含有一定浓度的碳酸盐、硫酸盐，在反渗透时因浓缩而析出，沉积、结垢在膜表面，损伤膜元件；控制措施：使用阻垢剂来增加碳酸盐的溶解度；按ISPE的指南，纯水生产中的填加物需要知道有什么成份，并在后续环节证明有效去除。但阻垢剂通常是成份不公开不明确的专利产品。现在一些大型正规阻垢剂生产厂提供NSF（美国国家卫生基金会NationalSanitationFoundation)认证证书，可以证明该阻垢剂可以加入饮用水中。制备系统设计风险CO2的去除风险点：二氧化碳可直接通过反渗透膜,，反渗透产水中过量的二氧化碳可能会引起产水的电导率达不到药典的要求。控制措施1：在进入反渗透前可以通过加药箱添加NaOH调节PH值，使二氧化碳以离子形式溶解在水中，并通过RO膜脱气，除去二氧化碳。控制措施2：如果水中的CO2水平很高，可通过脱气将其浓度降低到大约5-10ppm,脱气有增加细菌负荷的可能性，应将其安装在有细菌控制措施的地方,例如将脱气器安在一级与二级反渗透之间。制备系统设计风险反渗透装置的防污染措施风险点1：RO装置分离的各种污染物质可沉积在膜表面，影响膜元件的性能；控制措施：设计自动冲洗功能，在工作结束后进行3-5分钟的冲洗来加以去除。制备系统设计风险反渗透装置的防污染措施风险点2：长期运行后，膜表面沉积较多的有机、无机盐结垢，影响膜性能，影响水通量、产水水质；控制措施：配置清洗装置，采用化学清洁剂，针对不同的材质的膜及污染进行清洗；但是应考虑清洁剂可能的残留，建议使用的是成分明确的酸碱类清洁剂可以通过测试PH值来检测。制备系统设计风险多效蒸馏水机大多数的设备是标准设计，但是仍然需要关注以下风险点：材质风险要求316L不锈钢；特别对于蒸馏水机来说，不合格的材料用于高温部位生产注射用水,使用一段时间后其内部颜色是褐色的,停机一段时间后其内部就会有锈蚀的杂质脱落,在水中出现小黑点。这种杂质不易清洗，只有连续用水冲刷内表面的结垢后才会消失,但是药品质量存在可能受到影响的风险。循环系统设计风险分配方式的设计不管采用哪种分配方式，其目的是：维持水质，防止退化；按一定温度、流速输送至使用点；合理的成本控制。循环系统设计风险分配方式的决策一旦选择了一个系统配水概念，应仔细评价储存和分配设计风险：环路的设计：是否需要串联的或平行的环路；冷却方式：分支环路、多分支换热器组合；再加热的要求；工艺使用点的温度要求：热的(70℃以上)、冷的(4～10℃）或常温的系统消毒方法(蒸汽,热水，臭氧,或化学法)。分配方式设计可以参考ISPE推荐的8种分配系统设计方式。蒸汽冷凝液T循环系统设计风险1、批量水箱再循环设计调压阀（任选）一只批量水箱供水，另一只水箱注水，并做水质测试蒸汽图8-2再循环系统批量水箱关注的风险点：每一批次的水都测试、跟踪并标示；操作不方便，且常限于较小的装置；T使用点循环系统设计风险2、支路/单路和有限使用点的设计限制孔（垂直安装）蒸汽用在资本紧张、系统小和微生物质量不太关心的地方。适用于连续用水的系统T冷凝液关注的风险点图8-3支路/单路和有限使用点管路不用时积滞水，可能存在污染。必须制订一个计划，冲洗（例如每天）和消毒环路，使微生物污染保持在接受的限度；由于要指示整个系统水的质量，所以在非再循环系统中使用管路监测更为困难。（单路中的水质监测是风险点）优点：适用于多水温或者使用点多的设计，用一个单一的环路会变交换器冷却剂冷凝液冷却剂热水贮存箱T冷却热再加热交换器T冷凝液蒸汽调压阀（任选）循环系统设计风险3、单水箱平行环路设计图8-4单水箱平行环路的成本较高或压力方面满足不了要求。关注的风险点：主要问题是平衡各环路，以保持正确压力和流量。这可以通过用压力控制阀或为每个环路提供单泵来完成。一只贮水箱搭配多个环路，两个独立环路，一个热水分配和一个冷却/再加热环路。压力控制阀蒸汽循环系统设计风险4、热储存、热分配设计大部分的使用点都需要热水(高于70℃)时可以选用这个配置。针对个别的低温使用点可以采用终端冷却调压阀（任选）蒸汽热水贮存箱T冷凝液目前广泛采用的注射用图8-5热水贮存、热水分配水设计方案、被管理机构所普遍接受循环系统设计风险关注的风险点：水返回要通过罐顶部的喷淋球来确保整个顶部表面是润湿的；系统温度需要维持在70℃以上（可以随时监控回水温度），储罐温度的维持是通过供应蒸汽到夹套里面,或者在循环环路上使用换热器；防止循环泵产生气蚀：可以通过计算高蒸汽压的热水在正的吸入高度下来解决；呼吸器上凝结的冷凝水堵塞呼吸器，并由于未参与循环，可能带来污染，可以在呼吸其上安装低压蒸汽夹套或电加热夹套来解决；红绣的形成：红锈可以通过钝化和在低温下的操作来控制；防止人员烫伤。冷凝液热水贮存箱冷却剂蒸汽TT冷却剂消毒/冷却热交换器冷却剂冷却剂循环系统设计风险5、常温储存、常温分配设计调压阀（任选）常温储存和分配，当水位降低后进行的消毒，从而获得较好的微生物控制效果冷凝液关注的风险点：巴氏消毒需要注意温度的监控，确保整个系统达到预期的消毒效果；消毒后需要冷却来防止泵的热量聚集、系统水温升高臭氧在使用前必须完全从工艺水中去除,可以用冷却剂冷却剂贮水箱喷射杆UV射线（臭氧杀菌）臭氧发生器AIT臭氧循环系统设计风险6、臭氧处理的储存、分配设计调压阀（任选）用紫外线照射破坏臭氧关注的风险点：使用存储和周期性的臭氧环路来进行有效的操作，需要注意臭氧浓度，0.02ppm到0.2ppm的臭氧含量能防止水的二次微生物污染。紫外线辐射来去除。因此必须要证明臭氧已被去除,比如使用在线监测。用臭氧来控制微生物冷却剂交换器T冷凝液蒸汽热水贮存箱T冷却热冷凝液再加热交换器冷却剂循环系统设计风险7、热储存、冷却与再加热分配设计调压阀（任选）蒸汽当有大量的低温使用点时选用本设计可以节省大量终端冷却器关注的风险点：验证到底多少时间的低温不会造成水质不合格，然后控制低温时间不要超过此时间长度是非常重要的。特别注意回水温度。交换器冷却剂冷凝液冷却剂热水贮存箱T冷却热20%的流量80%的流量蒸汽循环系统设计风险8、热储存、独立分配设计调压阀（三通）用水时冷却，不用水时恢复高温运行，一部分水回到储罐进行喷淋，一部分在管道中高速运行关注的风险点：恢复高温运行前需要排放长时间冷却的水。验证到底多少时间的低温不会造成水质不合格，然后控制低温时间不要超过此时间长度是非常重要的。循环系统设计风险终端冷却的设计风险工艺终端经常需要经冷却的水，需要设计专门的冷却方式，并配备双管板换热器来实现。设计风险主要关注：换热器及下游管路能否消毒、使用过程中是否有冷却后的水回流到主循环系统的风险常见的设计有以下三种：环路热环路冷却剂清洁蒸汽循环系统设计风险1、单使用点的冷却设计冷却剂T至使用点经常进行排水冲洗换热器和下游管路，需要定期使用纯蒸汽进行消毒。循环系统设计风险2、使用点热交换器和多路/支路用户的冷却设计热水环路热水环路冷却剂冷却剂使用点与单使用点冷却设计一样，需要经常