工艺风险评估

ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2012工艺风险评估-关键质量属性&关键工艺参数关键质量属性&关键工艺参数September24-252012Beijing1目录•为什么必须要找到CQA&CPP？•如何定义CQA&CPP？•如何开展CQA&CPP风险评估工作？•如何开展CQA&CPP风险评估工作？•ISPE知识概述ISPE知识概述ISPE-CCPIECHINACONFERENCE20122术语•CQA(CriticalQualityAttribute)关键质量属性质量属性•CPP(CriticalProcessParameter)关()键工艺参数ISPE-CCPIECHINACONFERENCE20123为什么必须要找到CQA&CPP？ISPE-CCPIECHINACONFERENCE20124为什么必须找到CQA&CPP？•法规规定•指南要求ISPE-CCPIECHINACONFERENCE20125SFDAGMP2010年版•第二章质量管理第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期•第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。、控制、沟通、审核的系统过程。•第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。进行评估以保产品质量•第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。ISPE-CCPIECHINACONFERENCE20126SFDAGMP2010年版•第七章确认与验证•第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。ISPE-CCPIECHINACONFERENCE20127SFDAGMP2010年版•附录2原料药第20条•应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。•关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。ISPE-CCPIECHINACONFERENCE20128WHOGMP•PART2:Validation•Itisalsoimportantthatforallcriticalprocessingparametersforwhichspecificationshavebeenset…同样重要的是,对于所有关键工艺参数的标准经被建立准已经被建立…ISPE-CCPIECHINACONFERENCE20129EMA•2012工艺验证指南（草案），2012年3月29日2012年3月29日•Keywords：Processvalidation,y,continuousprocessverification,continuedprocessverification,criticalp,processparameter,criticalqualityattribute,lifecycle,changecontrol,y,gISPE-CCPIECHINACONFERENCE201210ICH-Q7•12.44（1）Critical•12.51Criticalprocessqualityattributesandcriticalprocessparametersshouldbecontrolledandpparametershavebeenidtifid关键质量属性monitoredduringlidtiidentified.关键质量属性和关键工艺参数需要确定processvalidationstudies.在工艺验证研究。过程中关键工艺参数需要控制和监控ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2012控制和监控。11ISPE-基于风险分析的C&Q•…process-focusedviewpointmaybeinitiatedbyincorporatingtheuseofCQAdCPPititilitCQAsandCPPsintoexistingqualityriskassessmentprocesses.…以工艺p以艺为核心的观点转变可以通过在现有质量风险评估流程中融入CQA和CPP的使用。ISPE-CCPIECHINACONFERENCE201212如何定义CQA&CPP？ISPE-CCPIECHINACONFERENCE201213CQA&CPP的来源•ICHQ6A规范-新原料药和新药物制剂的测试方法和认可标准化学物质的测试方法和认可标准：化学物质•ICHQ6B规范-生物技术产品及生物制品的测试方法和认可标准•ICHQ8(R2)药品开发•ICHQ8(R2)-药品开发ISPE-CCPIECHINACONFERENCE201214ICHQ8（R2）-药品开发•CriticalQualityAttribute(CQA):Aphysicalchemicalbiologicalorphysical,chemical,biologicalormicrobiologicalpropertyorcharacteristicthatshouldbewithinancharacteristicthatshouldbewithinanappropriatelimit,range,ordistributiontoensurethedesiredproductqualitytoensurethedesiredproductquality.关键质量属性（CQA）:物理、化学、生物学或微生物的性质或特征其应在适当的限学或微生物的性质或特征，其应在适当的限度、范围或分布内，以保证产品质量。ISPE-CCPIECHINACONFERENCE201215ICHQ8（R2）-药品开发•CriticalProcessParameter(CPP):Aprocessparameterwhosevariabilityhasprocessparameterwhosevariabilityhasanimpactonacriticalqualityattributeandthereforeshouldbemonitororandthereforeshouldbemonitororcontrolledtoensuretheprocessproducesthedesiredqualityproducesthedesiredquality.关键工艺参数（CPP）:此工艺参数的变化会影响关键质量属性因此需要被监测及控会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制，确保生产产品的质量。ISPE-CCPIECHINACONFERENCE201216如何来定义CQA&CPP？•DrugProduct制药产品•APICriticalQualityAttributesAPI关键质量属性API关键质量属性•CriticalParameters关键参数•PotentialCriticalParameters潜在关键参数•CriticalSteps关键步骤•AdditionalControlPoints其他控制点ISPE-CCPIECHINACONFERENCE201217其他控制点ICHQ6A-产品的质量属性-CQA•鉴别物化性质•物化性质•外观外观•含量纯度•纯度•粒度、微生物纯度、晶型粒度、微生物纯度、晶型…ISPE-CCPIECHINACONFERENCE201218关键质量属性判定矩阵属性测试关键or非关键工艺控制orGMP控制属性测试关键or非关键工艺控制orGMP控制鉴别所有的鉴别关键GMP控制可能关键也可能不关键工艺控制和/或GMP控制物化性质pH、熔点、折光率等可能关键也可能不关键基于API的物理性质和计划用途工艺控制和/或GMP控制基于药品性状物理状态（例如：液体、固体）关键GMP控制或工艺控制（工艺条件可能影响物理状态）含量含量测试关键工艺控制有机（HPLC）无机（硫酸化灰分炽纯度无机（硫酸化灰分、炽灼残渣）残留溶剂重金属*手性杂质（手性分析关键工艺控制手性杂质（手性分析、旋光度）粒度粒度密度使用ICHQ6A决策树工艺控制微生物纯度总数内毒素热原使用ICHQ6A决策树工艺控制和/或GMP控制（例如：水的质量，环境控制）ISPE-CCPIECHINACONFERENCE201219晶型晶型测试使用ICHQ6A决策树工艺控制*如果工艺不能控制或是影响该属性也可能需要GMP控制PDA技术报告42蛋白质工艺验证•操作参数•指生产过程中可以直接控制的输入变量或条件。通常，这些参数是物理的或者化学参数（如温度、加工时间、柱流速，柱清洗体积、试剂浓度或缓冲液的pH）（同义词：工艺参数）。•指一个输入的工艺参数，应控制在有意义、较窄的操作范围以保•关键操作参数证药物成分的质量属性符合其要求。尽管，较宽运行范围的参数也可能影响产品质量，但一般这样的参数较容易控制，而且不容易出现影响产品质量的偏离，所以具有较低的风险（同义词：关键工艺参数（CPP））。参数（CPP））。重要•应谨慎的控制在狭窄范围内，并且是工艺性能必不可少的输入•重要操作参数工艺参数。关键操作参数不会影响关键的产品质量属性，如果超过规定范围，其可能会影响工艺（如收率，持续时间），但不会影响到产品质量。ISPE-CCPIECHINACONFERENCE201220PDA技术报告42蛋白质工艺验证•非关键操作参数•关键运行参数以外的所有输入工艺参数。非重要操作参数分为关键和非关键的操作参数。•非重要操作参数•经过证明的容易控制或有较宽接受限度的输入工艺参数。如果超出了非关键操作参数的运行范围，可能对药物成分的质量或工艺性能有影响性能有影响。设定点•一个操作参数的目标值。设定点的范围通常要在生产规程或批记•设定点个操作参数的目标值。设定点的范围通常要在生产规程或批记录中确定。•操作单元•一个在生产工艺中独立的步骤或操作，工艺和操作参与被定义以实现一个特殊的工艺目标（同义词：操作步骤）。ISPE-CCPIECHINACONFERENCE201221定义CPP定义CPP窄范围（和/或难控制）宽范围（和/或易控制）关键的*工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的范围内进行维护，以保证不会影响到关键的产品质量属性非重要的工艺中一个可调整的参数（可变的），被证明是可以在较宽的范围内很好的控制的，虽然在极端条件下会影响质量质量例如：•生物反应器的搅拌速度影响溶氧水平，导致药物成分的氧化状态和较低的效能例如：•过滤温度•柱洗脱过程的变异（如：缓冲液梯度）导致更高的聚集，可能增加影响免疫原性的风险•柱子的操作温度影响产品相关的杂质的清除•过滤温度•柱清洗体积工重要工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的范围内进行维护，以保证操作的一致性非重要的工艺中一个可调整的参数（可变的），被证明是可以在较宽的范围内很好的控制的，虽然在极端条件下会影响工艺性能工艺例如：•生物反应器温度超出范围导致产率下降，但未影响成分质量柱流速变化导致生产力损失但对药物成分的质量或例如：•过滤速度柱清洗流速ISPE-CCPIECHINACONFERENCE201222•柱流速变化导致生产力损失，但对药物成分的质量或杂质的清除没有影响•柱清洗流速定义CPP907030501030警戒限-10设定点行动限研究范围ISPE-CCPIECHINACONFERENCE201223研究范围定义CPPEdfFilAfftiQlitPCitil/K()dISPE-CCPIECHINACONFERENCE201224•EdgeofFailureAffectingQualityorProcess—Critical/Key(areaa)andNon-key(areab)OperationalParameters定义CPP操作参数关键参数非关键参数重要参数关键参数非关键参数重要参数每个参数的分级则是此操