预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见

预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见（广东省药学会2019年7月1日发布）质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor，PPI）通过抑制胃壁细胞上的H+/K+-ATP酶，强而持久地抑制胃酸分泌，目前PPI广泛用于治疗胃食管反流病、消化性溃疡、幽门螺杆菌感染、上消化道出血、卓-艾综合征等酸相关性疾病。然而，随着PPI的广泛使用，其潜在风险和不合理应用问题逐渐凸显。IMS数据显示，2008年我国PPI总销售金额约为54.1亿元（其中口服16.8亿元，针剂37.3亿元），2017年为235.6亿元（其中口服占67.9亿元，针剂为167.7亿元），仅次于抗生素。一项国内研究显示从2004年到2013年10年间PPI处方量增长10.4倍，PPI支出增长10.1倍[1]。PPI不合理使用是一个全球性问题，一项对欧美国家PPI使用的文献分析显示，平均PPI不合理使用率高达57%[2]。国内相关报道显示，77%以上使用PPI的住院患者属于预防性用药[3]，门诊处方中符合PPI适应证者亦不足40%[4]。国内一项针对住院患者进行的研究结果显示，在759例接受PPI药物治疗的患者中，预防性使用的的比例高达67.98%；其中，296例未合理使用PPI药物的患者中，无适应证用药最为常见，占67.23%；其次为用法用量不适宜、溶剂选择不当、存在药物相互作用、用药疗程过长等[3]。目前PPI的不合理使用主要表现在预防性用药指征不明确和预防疗程过长。为此，广东省药学会组织药学及临床专家特制定本指导意见，为规范临床预防性使用PPI提供参考。1临床预防性使用PPI的目的正常的胃黏膜屏障能够保护胃黏膜结构和功能的完整性。胃黏膜屏障的保护机制包括黏膜表面富含碳酸氢钠的黏液保护层、黏膜上皮的不断更新、跨黏膜的酸碱交换，以及正常的黏膜微循环。胃黏膜结构和功能的完整性依赖于正常的黏膜保护机制和胃酸分泌之间的平衡。胃黏膜防御功能减弱（如胃黏膜缺血、缺氧等）和胃黏膜损伤因素的相对增强是急性胃黏膜病变的主要机制。临床上最常见的引起胃黏膜病变的原因包括：急性应激反应、药物、创伤以及物理因素等。临床预防性使用PPI，可迅速控制并减少胃酸的分泌，明显降低胃酸对黏膜的进一步损害作用。近期发表于《LancetGastroenterologyHepatology》的荟萃分析，纳入了580项预防溃疡病的临床研究，整体受试者超过11万人，其结果证实预防性使用PPI可减少5倍内镜下溃疡发生风险，也显著减少上消化道出血的发生（OR0～40，0.32～0.50；P0.0001）[5]。在预防效果上，PPI优于前列腺素或H2受体拮抗剂(H2RA)。一项针对重症患者的网状荟萃分析，纳入57项试验共7293例患者，相比硫糖铝、H2RA，PPI预防应激性溃疡更有效[6]。预防性使用PPI应严格掌握使用指征，一次只需使用一种PPI。根据患者病情变化，可由静脉用药序贯调整为口服用药。不同PPI批准的适应证有所差异，适应证掌握不当与PPI过度处方密切相关[3]。不同PPI的说明书推荐剂量不同，表1汇总了目前国内常用PPI的每日常规剂量。表1口服/注射用PPI常规剂量PPI常规剂量（口服）/d常规剂量（注射用）/d奥美拉唑40mg+40mg兰索拉唑30mg30mg*泮托拉唑40mg40mg雷贝拉唑20mg20mg#艾司奥美拉唑40mg+40mg艾普拉唑10mg10mg（首剂加倍）注：+为有MUPS剂型，可溶于水服用（或胃管入）；*为未在中国上市原研注射剂型；#为无进口原研针剂。2预防性使用PPI的范围2.1应激性黏膜病变（SRMD）从1842年Curling首次报道严重烧伤后的急性十二指肠溃疡[7]，到1932年Cushing报道了颅内肿瘤、创伤或其他占位病变引起的颅内高压导致的胃十二指肠溃疡[8]，人们发现胃黏膜对危重疾病中的血液动力学变化和炎症信号都极其敏感，当个体遭受异常增加的生理需求会诱导急性胃黏膜损害，发生糜烂，溃疡，出血等病变，严重者可导致消化道穿孔，危及患者生命。SRMD常见于急诊，重症监护病房（ICU），神经外科，普通外科等。我国一项多中心回顾研究显示，神经外科重症患者14d内消化道出血发生率高达12.9%,出现应激性上消化道出血的平均时间为2.9d[9]。预防性用药指征：临床应根据疾病情况结合危险因素判断患者是否需要使用PPI预防SRMD。危险因素汇总见表2[10-13]。用药建议：预防目标是控制胃内pH≥4，可选择H2RA和PPI[14]。PPI静脉滴注，常规剂量，用药疗程一般3～7d，当患者病情稳定，可逐渐停药[15-16]。表2SRMD的危险因素危险因素证据级别预防建议-呼吸衰竭，机械通气超过48h-凝血机制障碍：国际标准化比值（INR）＞1.5，血小板＜50×109/L或部分凝血酶原时间（PTT）＞正常值2倍A独立危险因素（具有1项即可使用常规剂量PPI预防SRMD）-严重颅脑、颈脊髓损伤（Glasgow昏迷指数≤10）-严重烧伤（烧伤面积＞30%）-严重创伤、多发伤(创伤程度评分＞16)-急性肾功能衰竭或急性肝功能衰竭-多器官功能不全或衰竭-休克或持续低血压-急性呼吸窘迫综合征（ARDS）-全身感染、脓毒症、败血症-心脑血管意外（Glasgow昏迷指数≤10）-颅内感染（Glasgow昏迷指数≤10）-严重心理应激，如精神创伤、过度紧张等B严重危险因素（具有1项即可使用常规剂量PPI预防SRMD）-ICU住院时间＞1周-粪便隐血持续时间＞3d-大剂量使用糖皮质激素（剂量＞氢化可的松250mg﹒d-1或等效剂量的其它糖皮质激素）-合并使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）-长期大剂量使用免疫抑制剂-长期禁食或行胃肠外营养-男性-年龄＞65岁-（1年内）有消化道出血病史-（1年内）有消化性溃疡史-使用抗凝剂C潜在危险因素（符合2项者可使用常规剂量PPI预防SRMD）复杂手术，如复杂肝脏手术、器官移植手术时间较长（＞3h）等C择期外科手术（结合疾病本身选择使用PPI预防SRMD）注：A为多项随机对照试验或Meta分析；B为单项随机对照试验或大型非随机对照试验；C为专家意见或回顾性研究。2.2药物相关性胃肠消化道黏膜损害2.2.1预防NSAIDs相关的消化道黏膜损伤非甾体抗炎药（nonsteroidanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）是一大类具有抗炎、镇痛、解热作用的药物。消化道黏膜损伤是使用NSAIDs最常见的不良反应。在长期口服NSAIDs的患者中，约40%的患者发生内镜下消化性溃疡[17]。PPI可有效降低NSAIDs引起的上消化道黏膜损伤[18]。幽门螺杆菌（Helicobacterpylori，Hp）感染是NSAIDs相关消化道溃疡的独立风险因素，增加服用NSAIDs患者发生上消化道并发症的风险。一项随机研究显示，开始长期NSAIDs治疗前筛查和根除Hp显著降低溃疡并发症风险。因此，针对高危患者，在接受长期NSAIDs和阿司匹林治疗前应检查并根除Hp[19]。预防性用药指征：临床应综合评估患者发生NSAID相关的消化道黏膜损伤的危险因素和风险等级，判断是否需要预防性使用PPI，见表3。用药建议：（1）PPI是预防NSAIDs相关上消化道损伤的首选药物。（2）说明书推荐剂量的H2RA可预防十二指肠溃疡发生，但不能预防胃溃疡发生，双倍剂量的H2RA能有效降低NSAIDs诱导的内镜下胃溃疡的发生[21-23]。表3NSAIDs溃疡并发症的风险等级及预防建议[20]风险等级危险因素预防建议高风险1.曾有特别是近期发生溃疡并发症2.存在2个以上危险因素停用NSAIDs和阿司匹林，如不能停用，则选用选择性COX-2抑制剂+PPI中风险（1～2个危险因素）1.年龄65岁2.采用高剂量NSAID和阿司匹林治疗，或联用两种以上的NSAID3.有溃疡病史但无并发症4.合并应用NSAID和阿司匹林、糖皮质激素或抗凝剂单独选用选择性COX-2抑制剂，或非选择性NSAIDs＋PPI低风险无危险因素可以应用非选择性NSAIDs2.2.2预防抗血小板药物消化道损伤心脑血管疾病是致死致残的最常见原因，抗血小板治疗能够显著减少心脑血管事件，尤其对于急性冠脉综合征（ACS）和支架植入术后患者。但抗血小板药物同时也会显著增加消化道出血发生率，尤其双联抗血小板治疗（DAPT）和联合抗凝治疗时[24-25]。消化道出血会增加心血管不良事件和死亡率[26]，预防消化道损伤及出血对长期应用抗血小板药物患者至关重要。高质量RCTs研究证实[27-28]，PPI能显著降低抗血小板药物致上消化道出血的发生率，临床应基于患者出血风险给予预防。预防性用药指征：抗血小板药物消化道损伤风险及具体预防建议见表4。用药建议：服用抗血小板药物12个月内为消化道损伤的多发阶段，3个月时达高峰[37-38]。具有消化道损伤危险因素的患者在初始抗血小板药物治疗的前6个月应联合使用常规剂量PPI，6个月后可改为隔天服用PPI或H2RA[39]。表4抗血小板药物消化道损伤风险及预防建议[29-36]危险因素预防建议有消化道出血或溃疡病史双联抗血小板合用抗凝药物合用NSAIDs合用大剂量糖皮质激素具有1项即可使用常规剂量PPI预防消化道损伤年龄65岁Hp感染有消化不良或有胃食管反流症状长期饮酒具有2项即可使用常规剂量PPI预防消化道损伤2.3医源性上消化道黏膜损伤随着我国内镜技术的快速发展，胃黏膜病变内镜黏膜下剥离术（endoscopicsubmucosaldissection，ESD），已成为早期胃癌等胃黏膜病变内镜下微创治疗的标准方法。ESD术中因直接剥离深度超过黏膜层，符合“溃疡”的定义，又称为人工溃疡或医源性溃疡[40]。人工溃疡部位的血管可在各种理化因素作用下破裂出血，促进溃疡尽快愈合可降低迟发性出血风险。预防用药指征：（1）我国2017年ESD指南建议术后使用PPI，降低迟发性出血和促进溃疡愈合[41]。（2）胃内ESD术后应常规使用抑酸剂，术后用药剂量及疗程，需考虑两方面问题：是否存在再出血发生风险；是否存在延迟愈合风险[42-46]。用药建议：（1）常规剂量，1日2次，3~5d。若发生术后迟发性出血，高危患者推荐大剂量方案：如艾司奥美拉唑80mg静注，8mg﹒h-1维持72h。（2.）当考虑出血停止后，继续口服维持4~8周。表5ESD所致人工溃疡出血预防建议考虑维度危险因素预防建议迟发性出血/再出血风险切除标本直径40mm肿瘤直径20mm服用抗栓药物(尤其是≥2种抗栓药物)平坦/凹陷型病变组织类型为癌病变位于小弯侧伴有溃疡合并心脏病/肝硬化/慢性肾病/血液透析操作时间长(60min)常规剂量，1日2次，3～5d人工溃疡延迟愈合切除标本直径40mm术中反复电凝止血凝血功能异常合并糖尿病存在一个以上危险因素序贯口服PPI＞4周3PPI处方精简多重用药及无适应证用药不仅增加药物不良反应风险，还会增加患者的医疗负担。研究显示，约60%从ICU转出的患者，以及约35%出院的患者，均无适应证使用抑酸剂[47]。随着PPI的全球性广泛使用，长期安全性备受学术界关注，大量非随机对照研究得出的异质性结论让临床医师倍感困惑。2017美国胃肠病学会（AGA）组织专家综述了长期使用PPI的风险和获益，需长期使用PPI治疗的疾病主要有胃食管反流病（GERD）、Barrett’s食管炎和预防非甾体类抗炎药（NSAIDs）引起的溃疡相关出血等。目前可以减轻长期PPI使用潜在风险的最佳方案仍是严格掌握用药指征，确需用药时最好能减到最小效应剂量。临床上需权衡长期使用PPI的利弊，合理使用PPI[48]。处方精简（Deprescribing），是指对可能导致患者损害或患者不再获益的用药，减少该药剂量或停用该药的计划和管理过程；其目标是减少用药负担和损害，同时维持或提高生活质量。处方精简是良好处方行为的一个组成部分，减少过高的用药剂量，或停用不再需要的药物。处方精简的主要方式包括停药、换药和减少用药剂量[49]。2