慢性白血病

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CML诊断标准CML分期慢性期(CP)1.外周血(PB)或骨髓(BM)中原始细胞<10%2.没有达到诊断加速期或急变期的标准加速期(AP)1.脾脏大小增加或WBC计数增高持续性白细胞10x109/L和/或增高或进行性脾肿大2.与治疗不相关的持续血小板减少(100x109/L)或增高1000x109/L3.克隆演变4.PB中嗜碱细胞≥20%5.PB或BM中原始细胞10–19%(1-3易见于从CP进展至AP,4-5多提示AP进展至BP)急变期(BP)1.PB或BM中原始细胞≥20%2.骨髓活检原始细胞集聚3.髓外原始细胞浸润病史特征女性,38岁,因乏力、腹胀半月,2009年4月诊断为CML-CP初始诊断检查结果:•全血细胞计数WBC:85×109/LHb:68g/LPlt:100×109/L•骨髓细胞遗传学检测:46,XY,Ph+[20/20]•Bcr-Abl融合基因:73%。•Sokal:中危4疾病类型治疗建议慢性期一线所有患者伊马替尼400mg/d二线伊马替尼不耐受伊马替尼疗效欠佳伊马替尼失败达沙替尼或尼洛替尼伊马替尼原有剂量继续治疗或提高剂量;达沙替尼或尼洛替尼达沙替尼或尼洛替尼,进展至AP/BP或存在T315I突变接受allo-HSCT三线达沙替尼或尼洛替尼疗效欠佳达沙替尼或尼洛替尼失败继续达沙替尼或尼洛替尼治疗,有警告因素者(即,既往伊马替尼血液学耐药,突变)和EBMT危险评分≤2的患者可选择allo-HSCTAllo-HSCT加速期和急变期一线未接受过TKI治疗患者二线既往接受过伊马替尼治疗患者先予伊马替尼600mg或800mg,存在伊马替尼不敏感突变的患者达沙替尼或尼洛替尼治疗,之后allo-HSCT先予达沙替尼或尼洛替尼,之后allo-HSCTELN推荐CML的治疗Allo-HSCT:异基因造血干细胞移植;AP:加速期;BP:急变期;EBMT:欧洲骨髓移植协作组;BaccaraniM,etal.JClinOncol2009;27:6041–51CML预后评估通过Sokal预后积分公式评估:Sokal积分=exp[0.0116(年龄-43.4岁)]+0.0345(脾脏大小-7.51)+0.188([血小板/700]2-0.563)+0.0887(外周血原始细胞-2.1)血小板计数(×109/L),年龄为岁数,脾大小为肋下厘米数Sokal积分临床意义低危0.8中危0.8-1.2高危1.2CML-CP治疗反应的定义血液学反应(HR)细胞遗传学反应(CyR)分子学反应(MR)*完全(CHR)·血小板计数450×109/L·白细胞计数10×109/L·外周血中无髓性不成熟细胞,嗜碱性粒细胞5%·骨髓中原始细胞5%·无疾病的症状、体征,可触及的脾肿大已消失完全(CCyR)Ph+0%完全(CMR)定量PCR测不到BCR-ABL转录本或巢式PCR(-)部分(PCyR)Ph+1%-35%主要(MMR)较(本中心)治疗前BCR-ABL转录本基线值下降≥3log微小(MinorCyR)Ph+36%-90%无Ph+90%CML治疗反应的监测血液学反应细胞遗传学反应分子学反应激酶突变分析频率•每周一次,直至确认达到稳定CHR•随后每3个月一次,除非有特殊要求•每3-6个月一次,直至确认达到CCyR•达CCyR后仍应每3~6月一次持续两年,随后每12个月一次•每3个月一次直到获得稳定MMR•随后应每6个月1次•若发现BCR/ABL转录本升高,应当每1-3月检测1次•未达预期疗效时有条件者进行检测方法•全血细胞计数和外周血目测分类•骨髓细胞遗传学分析•核型分析或荧光原位杂交法(FISH)•Q-PCR检测BCR-ABL转录本水平•PCR扩增BCR-ABL转录本后直接测序,HPLC,•或高分辨溶解曲线患者基本特征WBC(×109/L)BCR-ABL(%)10080604020100%10%1%0.1%0.01%时间(月)00%WBCBCR-ABL0612182430诊断:CML-CP细胞遗传学:46,XY,Ph+(20/20)融合基因:73%Sokal评分:中危治疗:伊马替尼400mgqdIRIS研究中格列卫组八年总生存率85%预估8年总生存率为85%(仅考虑CML相关死亡为93%)010203040506070809010000122436486072849618自随机分组开始的时间(月)生存:与CML相关死亡总生存存活率(%)n=5610年OS87.8%(与CML相关90.1%)PFS84.8%EFS61.0%北医初诊CML-CP格列卫治疗十年OS87.8%SurvivalFunctionVAR0000115614413212010896847260483624120CumSurvival1.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0SurvivalFunctionCensored累积生存率时间(月)85.7%92.9%94.0%生存函数删失浙医初诊CML-CP格列卫治疗十年预估OS85.7%6个月WBC(×109/L)BCR-ABL(%)10080604020100%10%1%0.1%0.01%时间(月)00%WBCBCR-ABL0612182430细胞遗传学:75%Ph+融合基因:24%治疗:伊马替尼400mgqdCHR/PCyRELN定义伊马替尼一线治疗的疗效:MMR的作用BaccaraniM,etal.JClinOncol.2009Nov2;[Epubaheadofprint].DOI:10.1200/JCO.2009.25.0779.疗效最佳疗效欠佳治疗失败警惕基线NANANA•高危•CCA/Ph+*3个月CHR和至少获得次要CyR(Ph+≤65%)未获得CyR(Ph+95%)CHRNA6个月至少获得PCyR(Ph+≤35%)PCyR(Ph+35%)未获得CyR(Ph+95%)NA12个月CCyRPCyR(Ph+1-35%)PCyR(Ph+35%)MMR†18个月MMR†MMR†CCyRNA任何时间疾病稳定或改善的MMR†•LossofMMR†•Mutations‡丧失CHR丧失CCyR突变§CCA/Ph+*•任何转录本水平的升高•CCA/Ph-װ*CCA/Ph+=Ph+细胞出现克隆性染色体异常;CCA/Ph+尽管发生于治疗过程中,但是它是诊断时的一个警惕因素(例如,克隆进展是治疗失败的一个标记物)。需要进行两次连续性的细胞遗传学检测,并且需要在至少两个Ph细胞中发现同一CCA。†MMR指的是BCR-ABL1与ABL1或其他管家基因的比率;按照国际标准是≤0.1%。‡BCR-ABL1激酶结构域突变依然对伊马替尼敏感。§BCR-ABL1激酶结构域突变对伊马替尼不敏感。װCCA/Ph-=Ph-细胞出现克隆性染色体异常。CML-CP伊马替尼疗效标准伊马替尼治疗治疗失败:3月:CHR6月:Ph+90%12月:PCyR18月:CCyR治疗任何时期:血液学复发丧失曾获得的细胞遗传学反应出现BCR-ABL激酶突变出现Ph+CE1.更换二代TKI,例如尼洛替尼2.HSCT评估3.临床试验有效:3月:CHR6月:MinorCyR12月:PCyR18月:CCyR1.评估依从性2.评价药物相互作用3.考虑突变分析下一阶段访视继续伊马替尼400mgQD治疗6个月时疗效欠佳,CCyR,MMR,EFS和FFS明显降低Castagnettietal,onbehalfoftheGIMEMACMLWP,ASH2009.98%55%98%62%6个月时,预估CCyR反应率6个月时,预估MMR反应率疗效欠佳疗效满意疗效欠佳疗效满意月月比例(%)比例(%)疗效欠佳疗效满意疗效欠佳疗效满意月月比例(%)比例(%)6个月时,不同治疗反应的无事件生存6个月时,不同治疗反应的无失败生存79%33%85%51%P0.0001P0.0001P0.0001P0.0001患者回访服药史:•不耐受:期间患者出现反复多次白细胞减少,予减量及停药治疗仍反复出现•没有合并用药史ABL激酶突变点监测•无突变患者暂不考虑换用二代药物治疗12个月WBC(×109/L)BCR-ABL(%)10080604020100%10%1%0.1%0.01%时间(月)00%WBCBCR-ABL0612182430细胞遗传学:50%Ph+融合基因:11%CHR/PCyR期间患者仍出现多次白细胞减少,予复发减量及停药治疗无效ELN疗效评定标准疗效最佳疗效欠佳治疗失败警惕基线NANANA•高危•CCA/Ph+3个月CHR和至少获得次要CyR(Ph+≤65%)未获得CyR(Ph+95%)CHRNA6个月至少获得PCyR(Ph+≤35%)PCyR(Ph+35%)未获得CyR(Ph+95%)NA12个月CCyRPCyR(Ph+1-35%)PCyR(Ph+35%)MMR18个月MMRMMRCCyRNA任何时间疾病稳定或改善的MMR•LossofMMR•Mutations丧失CHR丧失CCyR突变§CCA/Ph+*•任何转录本水平的升高•CCA/Ph-CML-CP伊马替尼疗效标准伊马替尼治疗治疗失败:3月:CHR6月:Ph+90%12月:PCyR18月:CCyR治疗任何时期:血液学复发丧失曾获得的细胞遗传学反应出现BCR-ABL激酶突变出现Ph+CE1.更换二代TKI,例如尼洛替尼2.HSCT评估3.临床试验有效:3月:CHR6月:MinorCyR12月:PCyR18月:CCyR1.评估依从性2.评价药物相互作用3.考虑突变分析下一阶段访视继续伊马替尼400mgQD治疗格列卫失败治疗选择2009欧洲白血病专家组(ELN)推荐NCCN指南2012V1NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:ChronicMyelogenousLeukemia.v.1.2012.12个月WBC(×109/L)BCR-ABL(%)10080604020100%10%1%0.1%0.01%时间(月)00%WBCBCR-ABL0612182430CHR/PCyR换用二代TKI达希纳400mgbid口服18个月WBC(×109/L)BCR-ABL(%)10080604020100%10%1%0.1%0.01%00%WBCBCR-ABL0612182430CHR/CCyR细胞遗传学:0%Ph+融合基因:2.8%治疗:达希纳400mgbid,期间无复发出现的白细胞减少。月不同时机换用尼洛替尼,疗效差异明显细胞遗传学复发时及时换用尼洛替尼,可获得更好的疗效HMKantarjian,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov2009;114:1129.Shan,etal.Haematologica2010;95(2):232-240.二代TKI二线治疗结果0102030405060708090100CHRMCyRCCyRMMR尼洛替尼A2101试验达沙替尼2*2剂量优化试验患者百分比(%)85%89%59%59%44%44%28%35%这些数据来自非头对头的研究,不可进行显著性差异比较A2101研究入选标准:耐药或不耐受达沙替尼2×2研究入选标准:疗效不佳或不耐受达希纳®A2101试验N=321达沙替尼2×2剂量优化试验100mgQDN=16724个月WBC(×109/L)BCR-ABL(%)10080604020100%10%1%0.1%0.01%00%WBCBCR-ABL0612182430CHR/CCyR月细胞遗传学:0%Ph+融合基因:0.03%治疗:达希纳400mgbid结论根据细胞遗传学和分子生物学随访结果,疗效欠佳患者及时更换二代TKI尼洛替尼可获得快速的治疗反应。格列卫治疗不耐受的患者应尽早换用2代TKI。格列卫治疗失败的患者疾病进展及死亡风险明显增加,建议及时换用2代TKI。CML加速期CML-AP&BC初始治疗1.

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