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HPV感染的临床管理路径一、流行病学宫颈癌的发病位于妇女恶性肿瘤的第三位全世界每年有47万新发病例，其中85%来自发展中国家中国每年新发病例占全世界新发病例的28%，90%以上的宫颈癌是鳞状细胞癌一、流行病学2008年10月6日首先公布的诺贝尔生理学或医学奖上，德国人哈拉尔德·楚尔·豪森获诺贝尔奖。人乳头瘤病毒与宫颈癌的关系的明确，使宫颈癌成为目前所有癌症中唯一病因明确、唯一可以早期预防和治疗、唯一可以彻底根除的癌症。二十一世纪宫颈癌防治的三大突破病因学：确定HPV的感染是宫颈癌发生的必要条件（HPV阴性者几乎不发生宫颈癌＞99%）检查方法：TBS系统薄层液基细胞学和自动阅片系统TCT第二代杂交捕获(HC)试验检测HPV-DNA如果合理运用以上筛查方法，可查出98%以上的病人HPV预防性疫苗我们的任务三阶梯的筛查:一、细胞学+→初筛二、阴道镜→助诊三、组织学→确诊(金标准)包括HPV检测在内的筛查方法已经成为美国ACP、ASCCP、ASCP制定新宫颈癌筛查指南的一部分HPV二、HPV病毒学的基础知识HPV病毒学的基础知识目前世界上已发现的110余种HPV,大约35种型别涉及生殖道感染，约20种与肿瘤有关。根据不同型别HPV与癌发生的危险性高低分为高危型和低危型2种。危险性型别引起疾病高危型高危型HPV16,18,31,33,35,39,4551,52,56,58,59,68,73,82等高级别子宫颈上皮内瘤样变(CINⅡ、Ⅲ)和宫颈癌低危型HPV6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,81,cp6108等生殖道尤其是阴道下部及肛周皮肤的湿疣类病变和低度子宫颈上皮内瘤样变(CINⅠ)HPV病毒的侵入、复制及释放HPV感染对机体的影响HPV机体清除隐匿性感染感染性病变肿瘤HPV病毒学特征具有正常细胞永生化能力及高度种属特异性和特殊嗜上皮性，病毒DNA以整合形式存在于宿主细胞中病毒DNA储存于具生发活性的基底细胞，呈隐性状态HPV仅限于在人上皮中具有一定分化程度的角质形成细胞内才能增殖皮肤、粘膜的柱状上皮和鳞状上皮是HPV侵犯最敏感之处HPV不进入血液，不产生病毒血症HPV病毒学特征嗜上皮性，高度的组织特异性不在动物体内感染，不能在体外培养不进入血循环定向传播，不游离1、通过感染人皮肤和黏膜表面的基底上皮细胞2、在细胞的棘层和角质层中复制免疫逃逸行一般不引起强烈的免疫反应，不伴有炎症1HPV是一种很常见的感染，高达75%的女性在其一生中可能感染HPV。绝大多数的HPV感染是“一过性”的，病毒会在一年内自然清除HPV的感染过程宫颈癌的发生需要高危型HPV持续感染HPV低危HPV高危HPV16.18型6.9个月6.3个月7.3个月HPV感染的自然病程三、宫颈癌的筛查（ACGO指南）《指南》的相关术语细胞学分类：采用2001Bethesde系统术语（TBS系统术语）ASC—US不能明确意义的非典型鳞状细胞ASC—H非典型鳞状细胞不能除外高级别鳞状上皮内病变LSIL低级别鳞状上皮内病变HSIL高级别鳞状上皮内病变组织学分类：采用2006版ASCCP指南使用双层分类系统CIN1指LSILCIN2CIN3CIN（2、3）指HSILHPV认识误区宫颈癌筛查应在21岁开始不考虑是否开始性生活或其他行为相关危险因素，小于21岁的女性不做筛查（见表1）（7）。不考虑开始性生活时间建议21岁开始筛查的建议，因为21岁之间年龄组的女性很少发生癌，小于21岁的女性HPV感染特征在10多岁或20多岁的年轻女性，HPV感染非常常见，随年龄增长感染率下降（24-27）。大多数年轻女性，尤其是小于21岁者，她们的免疫系统能在8个月内有效清除感染，85-90%女性能在平均8-24个月内将病毒负荷减低至检测不到的水平（28-34）。在这些人群中，随着感染的清除，大多数宫颈肿瘤也能自然消退（30,32,35-38）。有CIN2、CIN3和AIS病史的女性，应该在CIN2、CIN3和AIS自然消退或妥善治疗后20年内，持续进行筛查，即便已经超过65岁。既往筛查结果充分阴性被定义为：A、在过去10年间，连续3次细胞学阴性，B、2次联合筛查阴性，最近的一次检查在5年之内大于65岁HPV的感染特征65岁及以上的女性也会罹患宫颈癌模型研究表明，每3年一次细胞学筛查直到65岁，所继续每3年一次筛查直到90岁，每1,000位妇女中能预防约1.6例癌症和0.5例癌症死亡（87）。如此微小的收获将需要相当的代价，包括所需阴道镜操作的增加由于该年龄段妇女新感染病毒进而进展为癌的风险很小，故没有必要进行筛查此外，该年龄组由于上皮细胞萎缩（一般为绝经后）会另筛查变得复杂，容易导致假阳性的细胞学筛查结果。≥三十岁的妇女的宫颈癌筛查≥三十岁的妇女的宫颈癌筛查与通常的认识不同，30-65岁的妇女，HPV感染的自然病程不随年龄改变（39）。对于30岁及以上女性，无论年龄，新近获得HPV感染都有同样低的持续存在的可能（39）。然而，大于30岁女性中检测出的HPV感染更可能反应的是持续感染。因此，随年龄增加发生高度鳞状上皮内瘤变（HSILs）的几率升高（39）。≥三十岁的妇女的宫颈癌筛查宫颈癌的筛查方法：美国癌症协会（AGS)、美国阴道镜和宫颈病理协会(ASCCP)、美国临床病理协会(ASCP)联合建议人群筛查方法的建议说明21岁以下女性无需筛查21-29岁女性每3年一次细胞学30-65岁女性每5年一次细胞学和HPV联合检测或每3年一次细胞学不推荐单独HPV检测65岁以上女性此前筛查充分阴性，则无需筛查既往有CIN2、CIN3或AIS，应继续常规的该年龄段的筛查，至少进行20年全子宫切除术后女性无需筛查针对没有宫颈，且在既往20年中无CIN2,、CIN3、AIS和宫颈癌病史者接受HPV疫苗的女性依照各年龄段的建议（与未接受免疫的妇女相同）小于30岁的女性宫颈癌筛查HPV检测较细胞学检查更敏感，但特异性较低（77）。不建议对30岁女性进行联合筛查，因为这个年龄组性活跃的女性高危型HPV感染率高，但宫颈癌的发生率很低（78）。联合检查中细胞学ASCUS和HPV阴性女性，如何处理？联合检测结果为细胞学ASCUS、HPV阴性的女性，CIN3的风险很低，建议从即刻起按其年龄段继续常规筛查（表2）ASCUS的处理一直都存在诸多疑问。常常一旦诊断即被处理，但事实上该结果代表诊断的不确定，混合了有鳞状上皮内瘤变患者及其他无病变的人群。HPV检测是分流细胞学ASCUS的有效方法。HPV阴性人群，癌前病变的风险非常低。在一项大样本研究中，入组患者有ASCUS和HPV阴性者，CIN3的风险为0.28%（104）。在一项纵向随访研究中，CIN35年的发病风险为0.54%（85）。而单独细胞学阴性女性5年CIN3的风险为0.36%。联合筛查中细胞学阴性，HPV阳性女性，如何处理？联合筛查中的一个重要问题就是对细胞学阴性但HPV阳性人群的咨询和治疗。最近的一项研究报道，30岁以上女性出现该结果者占3.7%（85）。这组人中严重病变的风险很小。对进行了1-16年的随访的11项前瞻性研究总结发现，该组人群12个月发生CIN3的风险为0.8-4.1%（7）。癌前病变的风险低，故对该组人群进行阴道镜检查诊断是一种欠佳的选择。30岁或以上女性，如细胞学阴性，HPV阳性，应依照下列两种途径之一进行处理：1.12个月内重复联合检测。如果重复的细胞学检查为LSIL或更高级病变，或HPV仍为阳性，应建议患者行阴道镜。反之，患者应回到常规筛查程序（图1）。2.即刻行针对HPV16，或HPV16/18的HPV分型检测。HPV16或HPV16/18阳性患者应转诊直接行阴道镜。HPV16或HPV16/18检测阴性者，应在12个月时重复联合筛查，对其结果的处理如上（图2）方法一方法二建议和结论小结（ACGO指南）以下建议基于好的同一的科学证据（LevelA）：►宫颈癌筛查应从21岁开始。无论性活动开始的年龄或是否有其他行为相关的危险因素，对21岁以前的人群不应行筛查。►21-29岁女性应用单独细胞学检测，筛查应每3年一次。联合筛查不应用于年龄小于30岁的女性。►对于30-65岁女性，应行每5年一次的细胞学和HPV联合筛查。►对于30-65岁女性，每3年一次的单独细胞学检查也是可取的。不应进行每年筛查。建议和结论小结（ACGO指南）对于既往有宫颈癌病史、HIV感染、免疫抑制或宫内乙烯雌酚暴露的女性，不应依照常规的筛查指南。液基细胞和传统宫颈细胞的采集方法，用于筛查都是可行的。切除子宫及宫颈（全子宫切除术后）且无CIN2及以上病变病史者，不用继续行细胞学和HPV筛查，也不因任何原因重新开始。对于既往筛查充分阴性且无CIN2级以上病变病史者，65岁以后无需继续各种形式的筛查。既往筛查充分阴性指在既往10年间连续3次细胞学检查阴性，或连续2次联合检查阴性，最近的一次检查在过去的5年之内。四、HPVtest在临床的应用1、HPV分型检测（筛查）的意义了解HPV的分型区分持续性（重复）感染与一过性感染（6—12个月检测一次）单一或多重感染预测发病风险确定最佳时间有针对性的治疗2、HPV分型检测（分流）的意义3、HPV分型检测（随诊管理）的意义3、HPV检测在CIN治疗及术后随访中的意义CIN1级患者，通过检测可以确定高风险患者CIN2级，HPV阳性，以手术治疗为佳常规在CIN治疗后4—6个月检测HPV1、高危型HPVDNA筛查可以作为宫颈细胞检查异常的分流2、宫颈病变治疗后病变残留、复发判定3、疗效评估及随诊3、HPV检测在CIN治疗及术后随访中的意义关于HPV感染的国内外专家共识五、HPV感染的管理的专家共识HPV感染干预治疗指针1特别高危型，16、18型，采取HPV分流，转诊阴道镜，单纯感染的即可干预治疗。2持续感染大于6个月，未能自行消除的，可干预治疗。3CIN2以上及宫颈癌术后，抗HPV治疗。4考虑患者的心理压力及需求，可干预治疗。HPV感染的处理方法现行国际治疗指南现行治疗方法的利与弊冷冻/激光等物理方法LEEP锥切美国ACOG妇产科临床处理指南：适用病变局限于CIN1.CIN2.CIN3过度治疗？？？明显增加早产的发生率药物治疗干扰素美国CDCHPV感染治疗指南：对低危型HPV感染有明确推荐，认为可以治疗HPV感染所导致的生殖器疣。1、HPV感染的处理——疫苗2、HPV感染——药物治疗药物治疗目前无直接消除病毒的药物改变阴道环境，修复上皮细胞抑制病毒复制国内妇科诊疗适宜技术对HIV干预的推荐疗程：90天目标：1.打破HIV感染的持续状态（抑制病毒复制）；2.清除病毒特别强调：HPV的感染是非系统性感染，只局限于最初的感染的部位，感染部位的先天性免疫是阻止感染的第一道防线。疗程——HPV的生命周期疗程——HPV的干预周期干扰素的药理作用由灭活的病毒或活病毒感染易感细胞后，由易感细胞基因组编码而产生一组抗病毒物质，主要成分为糖蛋白对细胞表面的干扰素受体有高度的亲和力，它与受体相互作用，可激发细胞合成新的mRNA，产生多种效应蛋白，而发挥抗病毒（降解病毒mRNA、抑制病毒多肽链的合成，使病毒复制终止）、抗肿瘤或免疫调节作用干扰素不具有特异性，即由一种病毒所诱发产生的干扰素能抵抗多种病毒，甚至其他胞内寄生的其他病原体。局部外用干扰素干扰素浓度的选择国内妇科诊疗适宜技术对HIV干预的推荐保妇康干扰素制剂：淑润、奥平、尤靖安、金舒喜等【不良反应】少数患者用药后出现外阴阴道红肿、灼热不适、痒和阴道刺痛，可自行缓解。推荐药物及不推荐药物药名作用机制用药途径规格及单价月用量3月疗程总价药品说明书副作用金舒喜干扰素通过与细胞表面的特异性膜受体相结合而产生作用。包括抑制病毒感染和细胞中病毒的复制、抑制细胞增殖免疫调节作用。阴道200元/3粒50万iu122400.00外阴