TKI临床应用进展(李军民)

TKI抑制剂临床应用进展上海瑞金医院血液科李军民第一部分CML患者的一线治疗——伊马替尼CML治疗的进程砷剂脾照射白硝铵羟基脲HSCT联合化疗干扰素FDA批准伊马替尼治疗CML18651980198320191953196419751903Glivec美国上市Glivec中国上市TKI达希纳中国上市姑息治疗生存获益2019201920092019TKI施达赛中国上市马利兰、羟基脲治疗初诊Ph+CML患者的生存率HehlmannR,etal.TheGermanCMLStudyGroup.Blood.1993;82:398–407.羟基脲和马利兰治疗的中位生存期分别为58.2个月和45.4个月干扰素治疗后获得细胞遗传学缓解的患者比率GuilhotF,etal.NEnglJMed.2019;337:223-229.使用INF达到细胞遗传学缓解的患者比率很低干扰素常见不良反应包括：肌痛、关节痛、衰弱、体重减轻及头痛等。严重的精神症状，多见抑郁，常导致治疗中断。CML发病机制：费城染色体CMLkaryotypeimagecourtesyofJohnKimball,2019.1.NowellPC.Science.1960;132:1497.2.RowleyJD.Nature.1973;243:290-293.3.SawyersCL.NEnglJMed.2019;340:1330-1340.CML是第一个被证实存在遗传学异常的肿瘤1与9,22号染色体易位引起的费城染色体相关295%的CML患者存在费城染色体3具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白BCR-ABL：Ph+CML的确切病因和关键的驱动因素激酶结构域磷酸化后可激活下游蛋白如：PI3K这些活化的蛋白可启动一系列的信号传导通路最终导致白血病细胞的增殖诱导细胞增殖抑制细胞调亡改变黏附通路ADP=adenosinediphosphate;ATP=adenosinetriphosphate;P=phosphate.SavageandAntman.NEnglJMed.2019;346:683ScheijenandGriffin.Oncogene.2019;21:3314.PPPADPPPPPPATP信号Bcr-Abl底物效应物患者中断研究治疗后，只收集生存和造血干细胞移植信息Ara-C：阿糖胞苷；INF-：-干扰素；SCT：干细胞移植O’Brienetal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts)2019;112:Abstract186.Oralpresentation.IRIS研究设计IFN-a+Ara-C伊马替尼交叉n=553n=553随机分组2000年6月—2019年1月IRIS8-年随访数据更新结果DeiningerM,etal.Blood.2009;114(22):462.Abstract#1126.*由于不耐受(0.7%)，以及在12个月时未获得MCyR或出现疾病进展(1.8%)†包括违背研究方案、给药问题、程序异常或失访表1.随机接受伊马替尼治疗的患者的分布情况(n=553)n(%)继续接受伊马替尼一线治疗304(55.0)停止伊马替尼一线治疗249(45.0)AE(s)/实验室检查异常30(5.4)未获得满意的疗效77(13.9)死亡16(2.9)干细胞移植16(2.9)撤销知情同意书44(8.0)不同意更改治疗方案19(3.4)交叉至IFN+ara-C治疗组*14(2.5)其他原因†33(6.0)IRIS8-年随访数据更新结果：年事件率—伊马替尼治疗组DeiningerM,etal.Blood.2009;114(22):462.Abstract#1126.第8年时的预估EFS=81%在第8年时有1例患者进展至AP/BC，2例患者出现与CML不相关的死亡第8年时未进展至AP/BC率=92%事件失去CHR失去MCyR进展至AP/BC治疗中死亡时间（年）8765432103.31.52.81.81.70.90.80.50.301.401.30.47.54.887654321事件率(%)IRIS8-年随访数据更新结果：总生存（意向性治疗）—伊马替尼治疗组DeiningerM,etal.Blood.2009;114(22):462.Abstract#1126.预估8年总生存率为85%(仅考虑CML相关死亡为93%)010203040506070809010000122436486072849618自随机分组开始的时间（月）生存：与CML相关死亡总生存存活率（%）各指南均将伊马替尼作为初诊CML患者治疗的一线选择1.NCCN2.ELN3.中国慢粒指南小结伊马替尼是CML治疗的金标准，改变了CML的自然病程，预估长生存达到19年CML慢性期首选伊马替尼治疗，初始治疗剂量400mg/天伊马替尼一线治疗——耐药或不耐受第二部分IRIS研究*中约一半患者终止治疗随机伊马替尼治疗(n=553;100%)终止伊马替尼治疗*(n=249;45%)仍接受伊马替尼治疗(n=304;55%)因有效性(n=77;13.9%)其它(n=142;26%)*8年随访数据*Patientsmayhavecontinuedimatiniboffstudy.DeiningerM,etal.ASH2009;PosterPresentation1126.约15%的患者在伊马替尼治疗中产生耐药DrukerB,etal.NEJM.2019;355:2408-2417.RadichJ,etal.Haematologica.2019;93（s1）:55.SaglioG,etal.JClinOncol.2019;26（15s）:387s.15%IRIS5年随访患者百分比（%）020406080100伊马替尼治疗伊马替尼耐药有效耐药没有突变任何突变85%7%8%CML慢性期伊马替尼一线治疗的总体疗效评价2009欧洲白血病专家组推荐BaccaraniM,etal.2009;27(35):6041-6051.*CCA：克隆性染色体异常。治疗时间疗效满意疗效欠佳治疗失败警告基线不适用不适用不适用-高危-CCA/Ph+3个月-达到CHR-至少达到次要CyR,(Ph+≤65%)-没有任何CyR(Ph+95%)-未达到CHR不适用6个月-至少达到PCyR,(Ph+≤65%)-未达到PCyR(Ph+35%)-没有任何CyR(Ph+95%)不适用12个月-达到CCyR-达到PCyR(Ph+1%-35%)-未达到PCyR(Ph+35%)-未达到MMR18个月-达到MMR-未达到MMR-未达到CCyR不适用任何时间-疾病稳定或MMR改善-失去MMR-发生突变(对伊马替尼低度不敏感)-失去CHR-失去CCyR-发生突变(对伊马替尼高度不敏感)-CCA*/Ph+-转录本水平升高-CCA/Ph-1714%维持CCyR的患者无法获得MMR未达到治疗目标的患者依然存在疾病进展风险•IRIS研究7年随访数据显示，接受伊马替尼治疗未获得满意疗效的患者疾病进展的风险更高•如果患者进展至加速/急变期，则中位生存时间仅1-2年O’BrienSG,etal.Blood.2019;112(11):Abstract186.CortesJE,etal.Cancer.2019;106(6):1306-1315.17%获得CCyR的患者失去曾经获得的反应18%患者未获CCyR约50%的患者未达到治疗目标18伊马替尼治疗不耐受导致CML患者中断治疗•IRIS研究显示，伊马替尼治疗不良事件常见，导致患者中断治疗•IRIS研究中报告的常见不良事件包括：DeiningerM,etal.Blood.2009;114(22):Abstract1126.DrukerBJ,etal.NEnglJMed.2019;355(23):2408-2417.19Bcr-Abl仍是CML疾病进展的关键靶点Al-AliHK,HeinrichM,LangeT,etal.HematolJ.2019;5:55-60.ShahNP,NicollJM,NagarB,etal.CancerCell.2019;2:117-125.DeiningerM,BuchdungerE,DrukerBJ.Blood.2019;105:2640-2653.伊马替尼成功治疗CML患者，证实了Bcr-Abl是CML的确切病因以及关键驱动因素对于慢性期或加速期CML患者而言，治疗反应的丧失或耐药90%是由Bcr-Abl重新激活所引起在接受伊马替尼治疗后出现疾病进展患者中，仅有小部分患者（10%）可能是由于除Bcr-Abl的重新激活之外的其他遗传学或分子学事件所致伊马替尼耐药原因分析突变–影响程度或有不同–涉及约50%患者基因扩增或蛋白过度表达涉及约7-10%患者SRC家族激酶细胞药理学其他通路–Wnt,notch–AutocrinefactorsCourtesyofM.Talpaz,MD.BCR-ABL依赖:BCR-ABL非依赖:50%-60%40%-50%伊马替尼耐药发生率随疾病进展而升高LahayeT,RiehmB,BergerU,etal.Cancer.2019;103:1659-1669CML中国指南——伊马替尼耐药或不耐受的治疗方案•≥3级的非血液学毒性持续≥1周•4级的血液学毒性持续≥1周•3月：未达到完全血液学反应(CHR)•6月：未达到细胞遗传学反应(CyR)•12月：未获得部分细胞遗传学反应(PCyR)•18月：未获得完全细胞遗传学反应(CCyR)治疗任何时期：•血液学复发(CHR丧失)•丧失获得的细胞遗传学反应（CCyR）•出现BCR-ABL激酶突变•出现Ph染色体以外的其他克隆染色体异常1.评估依从性2.评价药物相互作用3.考虑突变分析1.更换二代TKI2.SCT评估3.临床试验CML患者的二线治疗：选择第二代酪氨酸激酶抑制剂第三部分欧洲白血病网（ELN）最新推荐对于伊马替尼400mg/d初始治疗失败的患者，推荐采用第二代TKI抑制剂治疗；伊马替尼400mg/d初始治疗失败的定义：•3个月未达到CHR•6个月未达到CyR•12个月未达到PCyR•18个月未达到CCyR•任何时间,丢失之前达到的CCyR或CHR•疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变慢性期加速/急变期NCCN最新版治疗指南推荐对于伊马替尼400mg/d初始治疗患者，出现以下事件推荐患者接受第二代TKI抑制剂治疗：3个月未达到血液学反应或者血液学复发6个月未达到CyR12个月未达到PCyR或者细胞遗传学复发18个月未达到CCyR或者细胞遗传学复发什么时候换二代TKI抑制剂慢性期加速期急变期失败二代TKI抑制剂伊马替尼慢性期失败:•12个月没有达到PCyR•失去曾经获得的CCyR或CHR二代TKI抑制剂替换第二代酪氨酸激酶抑制剂：必须解释的两个问题为什么12个月必须达到PCyR?伊马替尼治疗中失去曾经获得的CCyR或CHR的危险性必须解释的两个问题为什么12个月必须达到PCyR?伊马替尼治疗中失去曾经获得的CCyR或CHR的危险性DeiningerM,etal.Blood.2009;114(22):462.Abstract#1126.IRIS8-年随访数据更新在第12个月获得PCyR与未获得PCyR的患者的比较•在12个月获得PCyR的患者中约有80%的患者随后获得CCyR•在12个月获得PCyR的患者在今后更易获得稳定的CCyR，而非出现事件•在12个月时未获得PCyR的患者以后发生事件的机率明显增加，而且累计的CCyR率仅为24%CCyR稳定性CCyR事件自随机分组开始的时间（月）CCyR、稳定性CCyR、事件百分比（%）自随机分组开始的时间（月）CCyR、稳定性CCyR、事件百分比（%）PCyRn=44无PCyRn=37100908070605040302010001224364860728496100908070605040302010001224