HPV感染管理的GAP与研究进展

SR-LifeSciencesInstitute,USA一过性感染持续性感染宫颈病变HPV疫苗hrHPV治疗药物北京协和医院杨毅SR-LifeSciencesInstitute,USA一过性感染持续性感染宫颈病变HPV疫苗治疗药物第26届·2010加拿大·蒙特利尔第27届·2011德国·柏林第28届·2012波多黎各·圣胡安第29届·2014美国·西雅图第30届·2015葡萄牙·里斯本第31届·2017南非·开普敦世界上最权威的HPV与宫颈癌研究学术组织（1982美国特拉华)InternationalPapillomavirusConference&ClinicalWorkshop国际HPV学术会议暨临床研讨会SR-LifeSciencesInstitute,USA一过性感染持续性感染宫颈病变HPV疫苗治疗药物2017·2/28~3/4，南非·开普敦SR-LifeSciencesInstitute,USA高危型HPV感染有效管理的困惑与探索一、为什么国际会议首提治疗药物的研制？二、什么是高危型HPV感染的必要条件？三、“一过性感染”与“持续性感染”形成的机制？四、“持续性感染”难以自我清除，E6/E7是“靶点”五、“预防性疫苗“与”治疗药物“是一对孪兄弟六、高危HPV感染有效管理，如何把握好“度”？七、“分子靶向多重抗HPV核心技术”与“瑞贝生”SR-LifeSciencesInstitute,USA高危型HPV感染有效管理的困惑与探索生命科学，是一门实验性科学循证SR-LifeSciencesInstitute,USA宿主特异性传播双受体不进入血液一、为什么“第31届国际HPV学术会议”首提“治疗药物的研制”？SR-LifeSciencesInstitute,USA高危型HPV感染有效管理的缺口及研发战略细胞学筛查hrHPV筛查hrHPV预防性疫苗GAP治疗药物缺口GAPhrHPV治疗性疫苗缺口高危HPV感染有效管理的“GAP”（缺口）SR-LifeSciencesInstitute,USA高危型HPV感染有效管理的缺口及研发战略第31届国际HPV学术会议药物研制专题会议8位世界顶级科学家主持会议2017年2月28日南非开普敦缺口1：预防性疫苗对hrHPV检测阳性患者无治疗作用，特别是持续性感染患者，由于未能及时清除高危HPV感染，甚至导致癌变。缺口2：（1）15种高危HPV病毒，疫苗预防保护的亚型有限:（2）临床发现，高危HPV感染转阴后，还会被同一亚型再次感染，显示人体对HPV感染的免疫保护能力有限。SR-LifeSciencesInstitute,USA宿主特异性传播双受体不进入血液二、什么是高危型HPV感染的必要条件?SR-LifeSciencesInstitute,USA宿主特异性传播双受体不进入血液1、高危型HPV感染的二个必要条件(1)高危型HPV游离态病毒；(2)宫颈黏膜创伤（含机械创伤和感染创伤）。SR-LifeSciencesInstitute,USA宿主特异性传播双受体不进入血液2、高危型HPV感染的主要途径为性传播男传女：1传3女传男：3传1母女垂直传播血液传播性传播医源性传播密切接触传播产道HPV病毒经婴儿口腔感染密切接触病毒感染黏膜调查显示，80%多的妇女一生中会感染高危型HPV，其中一部分会自愈，称为“一过性感染”，还有约20-30%的感染患者很难自我清除，称为“持续性感染”，这部分高危HPV持续性感染患者即为宫颈癌发生的高风险人群。SR-LifeSciencesInstitute,USA宿主特异性传播双受体不进入血液HPV病毒进入细胞过程模式图：第一受体：基底膜HSPG；第二受体（细胞受体）未定。A、病毒结合至基底膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖受体B、暴露L2易感位点，被前体蛋白转化酶（弗林蛋白酶或PC5/6）切除C、L1的未暴露区与未知的第二受体结合3、高危型HPV感染宿主细胞过程（双受体，不进入血液）SR-LifeSciencesInstitute,USA一过性感染持续性感染整合性感染宫颈病变三、“一过性感染”与“持续性感染”形成的机制？SR-LifeSciencesInstitute,USA一过性感染持续性感染整合性感染宫颈病变宫颈基底细胞层由2种细胞构成：1）基底干细胞（TheStemCell）基底干细胞具有无限的分裂复制潜力，其每次分裂生成的2个细胞，一个仍为干细胞，以保持和维持干细胞组织；另一个为TA细胞。EPUModel(EpidermalProliferativeUnit)干细胞TA细胞1、基底细胞分裂复制模式2）TA细胞（TheTransitAmplifyingCells）TA细胞经过2次分裂后，作为不再分裂的女儿细胞，逐步上移，形成粘膜复层鳞状上皮。SR-LifeSciencesInstitute,USA一过性感染持续性感染整合性感染宫颈病变决定“一过性感染”与“持续性感染”的关键因素2、高危型HPV“一过性感染”若hrHPV感染TA细胞，导致一过性感染。感染HPV的TA细胞，经过2轮分裂后，作为不再分裂的女儿细胞，逐步上移，形成粘膜鳞状上皮,病毒随死亡脱落细胞自我清除。SR-LifeSciencesInstitute,USA一过性感染持续性感染整合性感染宫颈病变决定“一过性感染”与“持续性感染”的关键因素3、高危型HPV“持续性感染”若hrHPV感染基底干细胞，导致持续性感染。高危型HPV基因组以两种状态存在于被感染的干细胞内：1）附加体方式（无症状感染、活动性感染），2）与宿主细胞基因组整合状态，引发癌变。无症状感染非整合状态附加体活动性感染HPV大量复制高级宫颈上皮内瘤变低级宫颈上皮内瘤变高级宫颈上皮内瘤变SR-LifeSciencesInstitute,USA一过性感染持续性感染整合性感染宫颈病变4、高危型HPV“整合性感染”（IntegratedInfection）hrHPV基因组宿主细胞基因组基因整合（随机）E2插入灭活，E6/E7表达失控HPV基因与宿主细胞基因组整合镶嵌在人基因组中的E6/E7基因过量表达E6/E7蛋白与P53/RB蛋白结合，使其失活，细胞分化失控，致癌变。E6E7SR-LifeSciencesInstitute,USA一过性感染持续性感染整合性感染宫颈病变干细胞TA细胞SR-LifeSciencesInstitute,USA宿主特异性传播双受体不进入血液CervicalCancer角质层透明层颗粒层棘细胞层基底层真皮28-56天5、迄今临床上还没有准确判定“一过性感染”或“持续性感染”诊断技术宫颈复层鳞状上皮结构及细胞上移周期在6个月-1年时限内，高危HPV检测2次阳性患者Ref.北京协和医院数据空白对照组自我转阴率18%瑞贝生一个周期转阴率62%0.618SR-LifeSciencesInstitute,USA一过性感染持续性感染宫颈病变HPV疫苗治疗药物四、“持续性感染”难以自我清除，E6/E7基因是治疗靶点SR-LifeSciencesInstitute,USA一过性感染持续性感染宫颈病变HPV疫苗治疗药物高危型HPV感染基底干细胞后，病毒基因组在被感染干细胞中以附加体、或以与宿主细胞基因组整合的状态存在，很难自我清除。2017“第31届国际HPV学术会议”根据大量的基础研究，明确了其治疗药物研制的靶点是“E6/E7”基因第31届国际HPV学术会议药物研制专题会议8位世界顶级科学家主持会议2017年2月28日南非开普敦早期启动晚期启动SR-LifeSciencesInstitute,USA疫苗给未感染高危HPV的女性提供保护，药物为已感染病毒的患者予以清除五、高危型HPV预防疫苗与治疗药物是一对孪兄弟SR-LifeSciencesInstitute,USA疫苗给未感染高危HPV的女性提供保护，药物为已感染病毒的患者予以清除“预防性疫苗”与“治疗药物”是高危HPV感染管理的一对“孪兄弟”预防性疫苗专注为未感染高危HPV的女性提供保护治疗药物为已感染高危HPV患者提供治疗手段中国森瑞谱生命科学药业SR-LifeSciencesInstitute,Inc.,USA疫苗给未感染高危HPV的女性提供保护，药物为已感染病毒的患者予以清除中国森瑞谱生命科学药业SR-LifeSciencesInstitute,Inc.,USA中国森瑞谱生命科学药业SR-LifeSciencesInstitute,USA疫苗单纯疱疹病毒SR-LifeSciencesInstitute,USA预防感染为先主，治疗感染在期待，筛查实施是基础，CIN管理很很重要六、高危型HPV有效管理，如何掌握好SR-LifeSciencesInstitute,USA一过性感染持续性感染宫颈病变HPV疫苗治疗药物根据国际研究进展和中国国情，著名妇产科专家郎景和院士在2017年第三届CSCCP大会上，提出对高危HPV感染有效管理的四大关键：1、预防感染为先主，2、治疗感染在期待，3、筛查实施是基础，4、CIN管理很重要。为现阶段我国宫颈癌防治工程的发展指明了方向。著名妇产科专家郎景和院士SR-LifeSciencesInstitute,USA预防感染为先主，治疗感染在期待，筛查实施是基础，CIN管理很重要（-）P16（+）从病的角度看癌前病变一过性感染持续性感染整合性感染癌变CINI从传染病角度看癌变mRNADNA高危HPV感染三节点“感染，整合，癌变”SR-LifeSciencesInstitute,USA一过性感染持续性感染宫颈病变HPV疫苗hrHPV治疗药物七、“分子靶向多重抗病毒技术”与“瑞贝生”SR-LifeSciencesInstitute,USA一过性感染持续性感染宫颈病变HPV疫苗治疗药物2000年，美国森瑞生命科学研究所（SRLifeSciencesInstitute）正式立项，专攻抗高危型HPV感染药物的研究。美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth，NIH）SRLifeSciencesInstituteSR-LifeSciencesInstitute,USA一过性感染持续性感染宫颈病变HPV疫苗治疗药物(1)日本东京农业大学（TUA）病毒分子生物学博士，国际HPV学会会员。(2)美国国立卫生研究院（NIH）医学病毒分子生物学博士后、研究员。(3)热带生物技术国家重点实验室（1999-2005年）主任，研究员，博士生导师,美国森瑞生命科学研究所所长。(4)国家有突出贡献中青年专家。(5)国务院特殊贡献专家津贴获得者。(6)国家发明三等奖5项，科技进步奖2项。(7)被《TheIntrenationalWho’sWhoofIntellectuals》（《国际著名知识分子名人录》）收录。(8)被《Who’sWhoinTheWorld》（《世界名人录》）收录。(9)在世界上首次创建了“ApNPV核型多角体病毒表达载体系统”，并获国家发明专利。(10)带领团队在国际上创新研发了防治宫颈癌新药“REBACIN”，彻底改变了高危型HPV感染无药可医的局面，并获得4项国家发明专利授权。SR-LifeSciencesInstitute,USA一过性感染持续性感染宫颈病变HPV疫苗治疗药物(1)中科院上海生理所博士。(2)英国剑桥大学博士后。(3)日本东京帝国大学客座教授。(4)美国国立卫生研究院（NIH）资深研究员。(5)美国生物物理学会会员，医学生物物理学专家。(6)2005年被英国剑桥国际传记中心选为“二十一世纪2000名杰出科学家”。(7)1995年被英国剑桥国际传记中心选为“杰出成就者”。(8)1986年获得了日本推动科学协会颁发的“外国科学家奖”。(9)1984年获得了英国剑桥M.F.Perutz基金会颁发的“访问学者奖”。(10)1982年获得了中国科学院颁发的“研究成就奖”。（美籍华人）SR-LifeSciencesInstitute,USA一过性感染持续性感染宫颈病变HPV疫苗治疗药物(1)美国生化与分子生物学学会会员。(2