肝硬化

肝硬化（cirrhosisofliver）教学要求掌握肝硬化的临床表现、诊断、鉴别诊断，掌握常见并发症及防治方法；熟悉病因、发病机制、病理及其与临床表现的关系。重点是肝硬化的临床表现、诊断、鉴别诊断及并发症的处理。目录概述病因及发病机理病理及病理生理临床表现及并发症实验室检查及其他检查诊断及鉴别诊断治疗预后概述肝硬化是一种常见的慢性肝病，是由一种或多种病因长期或反复作用，引起肝脏弥漫性损害。在病理组织学上有广泛的肝细胞变性、坏死、再生及再生结节形成，结缔组织增生及纤维隔形成，导致肝小叶结构破坏和假小叶形成，肝脏逐渐变形，变硬而发展成为肝硬化。临床上早期由于肝脏功能代偿较强，可无明显症状；后期则有多系统受累，以肝功能减退和门脉高压为主要表现，并常出现消化道出血、肝性脑病、继发感染、癌变等严重并发症。【病因和发病机制】各种有害因素长期作用于肝脏，引起广泛的肝细胞变性、坏死，肝小叶纤维支架塌陷，残存的肝细胞不沿原支架排列，形成不规则的再生结节。同时纤维组织弥漫性增生形成纤维间隔，包绕再生结节或将残存肝小叶改建，形成假小叶。引起肝内血循环紊乱，肝细胞缺氧及营养障碍加重肝组织损伤，同时门静脉流入肝窦及肝静脉流出道受阻形成门脉高压。（一）病毒性肝炎主要为乙型及丙型病毒性肝炎，甲、戊型病毒性肝炎一般不发展为肝硬化。其发病机理与肝炎病毒引起的免疫异常有关，其致病方式主要是经过慢性肝炎逐渐演变为肝硬化。从病毒性肝炎发展至肝硬化的病程，可短至数月，长至数十年。（二）慢性酒精中毒长期大量饮酒，酒精的中间代谢产物乙醛对肝脏的直接损害，经脂肪肝而发展为肝硬化是酒精性肝硬化的主要发病机理。由于酗酒所致的长期营养失调，降低肝脏对某些毒性物质的抵抗力，在发病上也起一定作用。（三）非酒精性脂肪性肝炎代谢综合征等导致肝细胞脂肪变性、坏死，形成脂肪性肝炎，发展为肝硬化。（四）长期胆汁淤积肝内胆汁淤积或肝外胆管阻塞持续存在时，可导致肝细胞缺血、坏死、纤维组织增生而形成肝硬化。一般可分为肝内胆汁淤积和肝外胆管梗阻性胆汁性肝硬化。与自身免疫因素有关的肝内细小胆管炎症与梗阻所致者称为原发性胆汁性肝硬化。（五）循环障碍慢性充血性心力衰竭、缩窄性心包炎和各种病因引起的肝静脉阻塞综合症（Buddchiari综合症），可致肝脏长期瘀血缺氧，小叶中心区肝细胞坏死，结缔组织增生而导致瘀血性肝硬化，在形态上呈小结节性。由心脏病引起也称心源性肝硬化，有肝脏肿大，肝功损害可不很严重，但也可表现为轻度黄疸，血浆白蛋白减少和腹水等。（六）其他寄生虫血吸虫华支睾吸虫、疟原虫等；药物和化学毒物异烟肼、四环素、双醋酚汀、甲基多巴、辛可芬；四氯化碳、磷、砷、氯仿等；遗传性和代谢性疾病肝豆状核变性(Wilson病)、血色病；自身免疫性自身免疫性肝炎等；隐原性肝硬化原因不明。【病理】肝脏呈慢性弥漫性损害，早期肝脏体积可稍大，晚期则因纤维化而缩小、质地变硬、重量减轻，表面满布棕黄色或灰褐色大小不等的结节，结节周围有灰白色的结缔组织包绕。显微镜下特点①广泛的肝细胞变性坏死，再生的肝细胞形成不规则排列的肝细胞再生结节。再生的肝细胞大小不一，排列紊乱，因与胆道及门静脉系统的关系不正常，故其机能亦远较正常肝细胞为低。②结缔组织增生，始于汇管区及包膜下，向肝小叶内延伸，与肝小叶内结缔组织联合成膜样结构，把肝小叶分隔而改变成假小叶。③在假小叶内，中央静脉(异常）常偏居小叶的一侧，有的假小叶由几个不完整的肝小叶构成，可有二、三个中央静脉，甚至没有中央静脉。门静脉、肝静脉与肝动脉小支间可发生直接交通而出现短路。④在增生的结缔组织中有程度不等的炎细胞浸润，并可见到胆管样结构（假胆管）。根据结节形态不同将肝硬化分为３型1.小结节性肝硬化结节大小较均匀，直径一般不超过1cm。2.大结节性肝硬化结节大小不一，直径1～3cm，最大可达5cm以上。3.大小结节混合性肝硬化为上述两类的混合。【病理生理】一、肝脏机能减退因肝细胞大量坏死，而新生的肝细胞功能又远不及正常，故导致肝功能减退，如血浆白蛋白的合成、胆红素的代谢、有害物质的解毒、雌激素的灭活、抗利尿激素的增加、继发性醛固酮增多，以及凝血因子的产生等诸多功能均受到影响而引起相应临床表现。二、门静脉高压因肝小叶结构破坏，纤维组织增生，使门静脉血液通道减少。在再生的肝细胞团中，毛细血管异常曲折，阻碍血液流通。加之门静脉分支肝动脉分支之间的直接交通，使门静脉压力升高。门脉压正常低于1.96kpa（200mmH2O）。当门脉压超过2.94kpa(300mmH2O)时，出现胃肠道淤血、脾脏充血肿大、腹水形成，以及门静脉与腔静脉间的侧支循环建立等。门静脉与腔静脉的侧支循环1.食管下段及胃底部，胃冠状静脉与食道静脉吻合。2.在直肠下段，肠系膜下段的痔上静脉与下腔静脉的痔中、痔下静脉吻合。3.在脐部周围，自出生后已闭锁的脐静脉及脐旁静脉重新开放，并与腹壁皮下静脉吻合。4.腹腔器官与腹膜后组织接触处，如肝及膈之间的静脉，脾肾韧带中的静脉等。三、腹水（一）低蛋白血症肝脏合成白蛋白的机能减退，蛋白质摄取不足，肠道淤血致消化吸收障碍。当血浆白蛋白低于25～30g/L时，常有腹水及肢体水肿。（二）肝淋巴液失衡当肝静脉流出道受阻时，血浆自肝窦壁渗透至窦旁间隙（Disse腔），致肝淋巴液生成增多，每日可达7～11L（正常为1～3L），大量淋巴液超过胸导管回流输送的能力，淋巴液自肝包膜表面及肝门淋巴管溢出至腹腔，这种腹水的蛋白含量高，产生速度快，且不易吸收。三、腹水（三）内分泌因素抗利尿激素增多，使水的重吸收增加。第三因子排钠激素活力降低，尿钠排出减少，腹水加重。继发性醛固酮增多，增加水钠的重吸收。前列腺素（PGE，PGE2）心钠素活性降低，而致肾血流量、排钠和排尿量减少。（四）肾脏因素肝硬化时肾脏血液动力学改变明显，有效血容量减少，加之腹压力增加，肾血管收缩使肾血流量及肾小球滤过率降低，水钠潴留，少尿或无尿。严重者可形成肝肾综合征。肝功能减退胆色素代谢障碍解毒功能减退蛋白质合成障碍黄疸血氨、胺等升高、促进肝昏迷血浆白蛋白减低，胶体渗透压下降，凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ缺乏，腹水及出血倾向门静脉高压激素灭活障碍胃肠道功能紊乱胃肠道淤血腹水形成脾脏肿大，脾功亢进，门、体静脉侧支循环醛固酮及抗利尿激素增多消化不良、营养障碍消化功能障碍腹胀，尿少白细胞、红细胞及血小板减少，食道、胃底静脉曲张、出血，腹壁静脉曲张间质反应纤维化枯氏细胞功能减退及淋巴细胞浸润单胺氧化酶活性增加高球蛋白血症免疫功能紊乱表：肝硬化病理生理改变【临床表现】肝硬化的起病与病程发展一般均较缓慢，可隐伏3～5年或十数年之久，其临床表现可分为肝功能代偿与失代偿期，但两期分界并不明显或有重叠现象，不应机械地套用。一、肝功能代偿期症状较轻，常缺乏特异性，以疲倦乏力、食欲减退及消化不良为主。可有恶心、厌油、腹部胀气、上腹不适、隐痛及腹泻。这些症状多因胃肠道淤血、分泌及吸收功能障碍所致。症状多间歇出现，因劳累等而加重，经休息或适当治疗后可缓解。脾脏呈轻度或中度肿大，肝功能检查结果可正常或轻度异常。部分病例呈隐匿性经过，只是在体格检查、因其他疾病进行手术，甚至在尸检时才被发现。二、肝功能失代偿期症状显著，主要为肝功能减退和门脉高压所致的两大类临床表现，并可有全身多系统症状。（一）肝功能减退的临床表现1．全身症状一般情况与营养状况较差，消瘦乏力，精神不振，重症者衰弱而卧床不起。皮肤干枯粗糙，面色灰暗黝黑。常有贫血、舌炎、口角炎、夜盲、多发性神经炎及浮肿等。可有不规则低热；门脉血栓形成或内膜炎；继发性感染等。（一）肝功能减退的临床表现2．消化道症状食欲明显减退，食后即感上腹不适和饱胀，恶心、甚至呕吐，对脂肪和蛋白质耐受性差，进油腻食物易引起腹泻。患者因腹水和胃肠积气而感腹胀难忍，晚期可出现中毒性鼓肠。半数以上患者有轻度黄疸，少数有中度或重度黄疸，后者提示肝细胞有进行性或广泛坏死。（一）肝功能减退的临床表现3．出血倾向及贫血常有鼻衄、齿衄、皮肤瘀斑和胃肠粘膜糜烂出血等。患者尚有不同程度的贫血。4．内分泌失调内分泌紊乱有雌激素、醛固酮及抗利尿激素增多。（一）肝功能减退的临床表现男性常有性欲减退、睾丸萎缩、毛发脱落及乳房发育女性可有月经不调、闭经、不孕等有些患者出现蜘蛛痣、肝掌和／或毛细血管扩张醛固酮及抗利尿激素增多使水的吸收增加，钠、水潴留使尿量减少和浮肿，对腹水的形成和加重亦起重要促进作用。肾上腺皮质功能受损，面部和其他暴露部位，可出现皮肤色素沉着。4．内分泌失调表现（二）门脉高压征的临床表现构成门脉高压征的三个临床表现—脾肿大、侧支循环的建立和开放、腹水在临床上均有重要意义。尤其侧支循环的建立和开放对诊断具有特征性价值。（三）肝脏触诊肝脏大小硬度与平滑否，与肝内脂肪浸润的多少，肝细胞再生、纤维组织增生和收缩的情况有关。晚期肝脏缩小、坚硬、表面呈结节状。【并发症】肝硬化患者常死于并发症。一、食管胃底静脉曲张破裂出血为本病最常见的并发症，多突然发生，出血量大、除呕鲜血外，常伴有血便。易出现休克及诱发肝性脑病，病死率较高。许多患者过去有消化道出血史。在肝硬化患者上消化道出血中，除因食管胃底静脉曲张破裂外，部分患者出血的原因为并发急性胃粘膜病变或消化性溃疡。鉴别需作内镜检查。二、肝性脑病严重肝病引起的以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合症，临床上以意识障碍和昏迷为主要表现。是肝硬化最常见的死亡原因，亦可见于重型肝炎、肝癌、严重的阻塞性黄疸及门腔静脉分流术后的病人。（一）病因及发病机制目前尚未尽知。但普遍认为其病理生理基础是肝功能衰竭和门体静脉之间有手术分流或自然形成的侧支循环。由于肝功能减退，解毒作用降低，维持脑功能所必需的物质减少，而含氮等毒性物质得不到肝脏有效的解毒；广泛门腔静脉之间的分流，使有毒物质得以绕过肝脏，直接经侧支入体循环而达脑部，此外大脑敏感性增加也可能是重要因素，肝性脑病时体内代谢紊乱是多方面的，脑病的发生是多种因素作用的结果。1．氨中毒血氨增高（约1/3）是肝性脑病的临床特征之一，肠道细菌的尿素酶和氨基酸氧化酶能作用于含氮物质而产生氨，正常人每天从胃肠道吸收氨4克，肾脏和骨骼肌也产生氨。在脑组织中大量氨与α-酮戊二酸结合成谷氨酸时，导致三羧酸循环障碍，严重影响细胞代谢和能量来源。影响氨中毒的因素①血pHNH3和NH4＋的相互转化受pH的影响，NH3较易通过血脑屏障而引起氨中毒，凡能引起碱中毒的因素均能增加氨的毒性。氨能刺激呼吸中枢，故肝性脑病常有过度通气及呼吸性碱中毒，加重血氨增高②血容量过低与缺氧③摄入过多含氮食物或消化道出血④便秘⑤感染等2．假神经递质食物中的酪氨酸、苯丙氨酸等芳香族氨基酸，经肠菌脱羧酶的作用，分别转变为酪胺和苯乙胺(正常在肝内被单胺氧化酶分解)，在脑内经羟化酶的作用分别形成β-羟酪氨和苯乙醇胺，后二者的化学结构与神经递质去甲肾上腺素相似，但传递神经冲动的作用很弱，因此称为假神经递质，使大脑皮层产生异常抑制，出现意识障碍与昏迷。2．假神经递质中枢羟化酶2．假神经递质正常锥体外系基底节保持抑制与兴奋的平衡，当多巴胺被假神经递质取代后，则乙酰胆碱能占优势，出现扑击震颤。左旋多巴能通过血脑屏障，故临床上曾使用左旋多巴治疗肝性脑病，但疗效不肯定。3．氨基酸代谢不平衡患者血浆中芳香族氨基酸如苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸增多；而支链氨基酸如缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸减少，两种氨基酸代谢呈不平衡现象。肝功能衰竭时胰岛素在肝内灭活作用降低，血浓度增高，而胰岛素有促进支链氨基酸进入肌肉组织的作用，而致血浆含量降低。两种氨基酸相互竞争和排斥地通过血脑屏障。脑中增多的色氨酸可衍生更多的对中枢神经有抑制作用的递质5-羟色胺，有拮抗去甲肾上腺素的作用，而致昏迷。4．γ-氨基丁酸（GABA）GABA是哺乳动物大脑中主要的抑制性神经递质，由肠道细菌产生。近年发现在实验性肝性脑病的动物模型中GABA血浆浓度增高，脑组织中受体增多，血脑屏障的通透性也增高。有人认为昏迷与其有关。5．大脑敏感性增加严重肝病