幽门螺杆菌与肝癌的关系

幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与胃肠外疾病幽门螺杆菌与血管疾病冠心病最早Mendall等：冠心病(111例)Hp-IgG+59%,对照组(74例)Hp-IgG+29%，有统计学差异认为Hp是冠心病的一个危险因素Pasceri：IHD（88例）的血清Hp抗体和cagA+Hp＞对照组（88例）Ameriso等在动脉粥样硬化斑块中发现H.pyloriCirculation,1998,97(17)1675幽门螺杆菌与胃肠外疾病幽门螺杆菌与血管疾病机制影响血中脂质过氧化物和载脂蛋白A的质量和浓度炎症介质导致CRP和唾液酸增加Hp的热休克蛋白与动脉粥样硬化的热休克蛋白交互激活，促进心梗维生素B12吸收减少，是心脏病的危险因素血小板激活和聚集但也有不同意见幽门螺杆菌与胃肠外疾病幽门螺杆菌与血管疾病原发性雷诺现象（PRP）Realdi:PRP36/46(78.26%)Hp感染，抗cagA抗体86%，抗vacA抗体76%根除者5/30雷诺现象完全消失，18/30减轻机制：可能与免疫或感染产生的炎症物质引起的血管病变有关幽门螺杆菌与胃肠外疾病幽门螺杆菌与血管疾病Hp与脑梗死——————————————————————————————————————组别nIL-6(ng/L)IL-8(ng/L)CRP(mg/L)——————————————————————————————————————脑梗死HPˉ1514.01±10.4547.87±15.783.71±3.37脑梗死Hp+7744.20±31.83123.89±74.2813.37±9.09——————————————————————————————对性别、年龄、民族、职业、吸烟、饮酒、体重指数、高血压、冠心、糖尿病、等进行匹配，仍有差别幽门螺杆菌与胃肠外疾病幽门螺杆菌与血管疾病Markus等：脑梗死Hp+58.5%vs44.5%，在纠正了其他危险因素性别、年龄、社会地位、糖尿病、吸烟、高血压等外仍有差别机制：全身炎症反应，CRP生成，诱导单核细胞表达组织因子，启动凝血过程，增加血栓形成的危险性幽门螺杆菌与胃肠外疾病幽门螺杆菌与血管疾病原发性头痛23/28例头痛者Hp治疗后，4例症状完全消失，16例减轻机制可能与Hp所致血管功能障碍有关幽门螺杆菌与胃肠外疾病Hp与自身免疫性疾病自身免疫性血小板减少性紫癜（PATP）Casbarrni:11/18，8例根除后血小板明显上升机制:血小板和Hp抗原之间存在交叉模拟现象干燥综合征Hp感染率明显高于其他结缔组织病，如类风关、SLE等自身免疫性甲状腺炎研究提示Hp可能参与自身免疫性萎缩性甲炎的发展或该病免疫低下易感染Hp幽门螺杆菌与胃肠外疾病皮肤病寻麻疹抗Hp三联治疗后症状减轻一例10岁男孩，反复发作3年抗过敏等治疗无效，根除HP3天后症状消失，一年后复发，再治仍有效中华消化杂志,1999,19(1):47酒渣鼻治疗Hp后症状缓解，但关系还待进一步研究幽门螺杆菌与胃肠外疾病其他内科病缺铁性贫血机制：胃酸减少，影响铁的吸收Hp生长需消耗铁Hp细胞膜外侧存在铁抑制蛋白，干扰铁的正常代谢糖尿病有胃肠道症状的糖尿病患者Hp感染率70-85%幽门螺杆菌与胃肠外疾病儿科儿童生长迟缓机制Hp感染有胃肠症状，营养不良与其他慢性病一样，非特异性Hp刺激引起免疫反应，扰乱性激素和生长激素的产生和释放婴儿猝死综合征机制Hp激活免疫反应，导致睡眠加深胃食管反流的胃液尿素酶到达肺泡分解血液中的尿素产生氨，导致呼吸停止螺杆菌感染与肝脏疾病20余种螺杆菌中至少有5种与动物肝病有密切关系幼禽螺杆菌（H.pullorum)与鸡肝炎有关胆汁螺杆菌（H.bilis)与仓鼠的多灶性肝炎有关胆囊螺杆菌（H.cholecystus)与仓鼠的胰腺炎和胆管炎有关犬螺杆菌(H.canis)与狗的肝炎有关肝螺杆菌（H.hepaticus)与噬齿类动物慢肝、肝硬化、肝癌有关肝螺杆菌与肝病肝螺杆菌的发现1992年美国国家癌症研究所Frederick癌症研究和发展中心发现小鼠原因不明的肝脏病肝脏灶性坏死，胆管周围炎，汇管区大量单核细胞侵润，胆管上皮细胞肿胀、变性，明显时出现胆管增生，同时出现多发性肝脏良恶性肿瘤是由于螺杆菌感染,1994年命名为肝螺杆菌（Helicobacterhepaticus,Hh)Hh的性状Hh是可运动的螺旋状细菌，长1.5-5.0um,直径0.2-0.3um,弯曲状，有一至几个螺旋两端各有一根鞭毛有很强的尿素酶活性，氧化酶、过氧化氢酶也阳性产生H2S,将硝酸盐还原成亚硝酸盐生长于37oC（25-42oC）对头孢菌素耐药，对甲硝唑敏感PCR技术及核酸检测可以快速诊断Hh的致病性Frederick研究只有几个品种小鼠发现Hh,且雄性占大多数电镜定位Hh在肝实质细胞间和毛细胆管内，是唯一能致肝肿瘤的螺杆菌Hh可生活于肠道，口粪传染幽门螺杆菌H.Pylori幽门螺杆菌的生物性状-1形态学单极、多鞭毛、末端顿圆、螺旋形长2.5-4.0um.宽0.5-1.0um革兰染色阴性有动力在胃黏膜上皮细胞表面呈典型的螺旋状或狐形在固体培养基上生长时，除典型形态外，有时可出现杆状或圆球状幽门螺杆菌的生物性状-2Hp的生长条件：专性微需氧菌，实际应用中以370C和pH7.0-7.2为最适条件（有人报告330C-40.50C，pH6.6-8.4）尿素酶是最重要的酶，使尿素分解为CO2和氨还能产生氧化酶、触媒、碱性磷酸酶、A-谷氨酰胺肽酶、亮氨酸胺肽酶和DNA酶对克拉霉素、灭滴灵等抗菌素敏感幽门螺杆菌感染与肝病流行病学HBV、HCV感染者Hp-IgG抗体+高病变组Hp+对照组Hp+范学工(96)慢乙肝*57.3%42.3%*Hp+的慢乙肝其HBV-DNA复制水平明显增高Pellicano(254)慢丙肝肝硬化89%59%FanXGetal,BrJBiomedSci1998;55:176-178PellicanoRetal,JHepatol2000;33:648-650幽门螺杆菌感染与肝硬化肝硬化的高氨血症与HpHp分泌的尿素酶活性较一般肠道细菌分泌的强十倍Gubbins多中心研究：酒精性肝病发生肝性脑病者Hp感染率显著高于无脑病者，提出了高血氨可能是门体性脑病高危因素的假设，后来被证实Ito：2例肝性脑病用抗生素、乳果糖、纠正氨基酸失衡等仍有复发，根除Hp后血氨下降，肝脑完全恢复DisDisSci,1999,44(2):229幽门螺杆菌感染与肝癌我国肝癌的病因HBV、HCV感染是主要病因黄曲霉素化学致癌物质原因不明（约10%）幽门螺杆菌与肝癌关系的研究-1Avenaud:PCR技术8例肝癌或胆管癌标本中发现螺杆菌16SrRNA基因测序与Hp有97%-99%的同源性对照肝组织只一例阳性Cancer2000;89:1431-9幽门螺杆菌与肝癌关系的研究-2Nilsson:PCR12/16例肝癌、10/12例胆管癌的螺杆菌16SrRNA基因阳性，对照组（20例肝转移癌）无阳性在原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎和肝癌病人的肝脏标本中发现螺杆菌16SrDNA存在，测序证明与Hp有98.0-99.0%的同源性Gastroenterology2001;120:323-324幽门螺杆菌与肝癌关系的研究-3国内一组回顾调查12/24例肝癌（50%）弯曲状或杆状细菌存在提取DNA行PCR扩增出螺杆菌16SrDNA，测序证明与Hp的16SrDNA有99%-100%的同源性世界华人消化杂志2002,10:877-882幽门螺杆菌与肝癌关系的研究-5新鲜肝癌组织扩增出40%(8/20)螺杆菌16SrDNA基因阳性（对照组阴性）与Hp的16SrDNA基因的同源性高达98.5%-99.0%PCR：7/8例26kDa蛋白6/8例形态学和免疫组化观察到Hp存在这些研究表明H.pylori不仅能定植于人类胃黏膜，同样也能定植于人类肝组织ClinInfectDis2002;35:1555-1557JClinPathol2004,57(12):1273-7幽门螺杆菌与肝癌关系的研究-4肝组织未能培养出螺杆菌，可能：细菌数量少细菌处于非可培养状态肝内螺杆菌与Hp的生物学特性有差别，目前所用培养基不适合其生长H.pylori进入肝组织可能途径胆道逆行至肝脏：研究陆续在胆汁、胆囊黏膜、胆结石以及肝组织中检测到H.pylori;H.pylori经诱导可耐受一定浓度的胆汁菌血症:通过血行到达肝脏Danesh等PCR测到颈动脉粥样硬化斑块中检测出H.pyloriDNA幽门螺杆菌致肝癌的发病机制-1Hp可致肝细胞病变Hp与HepG2(人肝胚细胞瘤细胞)共同培养HepG2形态由贴壁的梭形变成圆形贴壁细胞↓悬浮细胞↑出现碎片上清液ALT、LDH↑肝细胞凋亡↑幽门螺杆菌致肝癌的发病机制-2Hp可引起胃和胆管上皮细胞增殖，使胃上皮的COX-2和Bcl-2表达增加，胆汁加强此作用Hp对肝细胞增殖动力学的影响：cagA+Hp上调体外培养肝细胞周期素D1(cyclinD1)及增殖细胞核抗原（PCNA）基因表达世界华人杂志2004；12：93-96幽门螺杆菌致肝癌的发病机制-3原癌基因c-fos在多种恶性肿瘤中表达升高，从正常肝→肝硬化→肝癌逐渐↑cagA+Hp可诱导HepG2c-fosmRNA和蛋白质表达升高提示Hp的cagA毒力因子在肝癌的发生上可能起一定作用中华实验外科杂志1999,16:500-501Cancer2001;91:106-112↑幽门螺杆菌致肝癌的发病机制-4肝组织的细菌培养20例肝癌肝组织16例肝良性肿瘤、正常肝标本培养10天，细菌阴性JMedMicrobial,1997,46:354-355幽门螺杆与肝癌关系的提示Hp可能是不明原因肝癌的一个危险因素,根除Hp可能有利于肝癌的防治慢性肝炎、酒精肝、肝硬化等病人需常规检查Hp有关指标，包括尿素酶依赖试验或血清抗体检查Hp阳性的肝病病人必须根除Hp治疗临床上可以进一步观察Hp与肝病甚至与肝癌的关系今后研究方向寻找Hp存在于肝组织的证据螺杆菌属对对肝细胞的细胞毒作用螺杆菌对肝胆系统的细胞动力学作用从肝组织培养出分离出螺杆菌并建立动物模型前瞻性研究螺杆菌与肝癌关系中的其他共同的潜在致病因子