新生儿安全用药及风险管理

新生儿安全用药及风险管理洛阳市妇女儿童医疗保健中心——新二科安全用药概念及原则新生儿病理生理及药代动力学特点药物配制及药物相互作用给药途径药物不良反应新生儿常见疾病合理用药纲要安全用药：根据患者个人的病情、体质、遗传和药物等做全面情况，准确选择药物、“因人施治”，同时以适当的方法、适当的剂量、适当的时间、准确用药。注意该药物的禁忌、不良反应、相互作用等。安全用药概念安全用药系统组成：医师、药师、护士用药不安全因素：用药差错不合理用药超说明书用药药品质量药品配置药品不良反应安全用药体系及用药不安全因素从正确途径得到药品合法药品应是具有国家批准的药品生产批准文号，由合法药品生产企业生产的质量合格，包装、标签、说明书符合要求，经合法药品零售企业（药店）销售或在合法医疗机构药房调配、销售的药品。安全用药原则药品批准文号国家药品监督管理部门审查并发给生产企业的药品一个表示批准的文号。药品的“身份证”《药品管理法》规定：“药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。”“国药准字＋1个字母＋8位数字”药品批准文号保健食品不能代替药品天蓝色专用标志“卫食健字”或“国食健字”声称具有特定保健功能或者以补充维生素、矿物质为目的的食品，即适宜于特定人群食用，具有调节机体功能，不以治疗疾病为目的，并且对人体不产生任何急性、亚急性或者慢性危害的食品•2006年4月30日，齐二药亮菌甲素注射液造成了多名患者临床出现严重不良反应(导致肾功能衰竭)，经调查原因系齐二药购买药用辅料丙二醇用于亮菌甲素注射液生产时，购入了假冒的丙二醇（二甘醇）。•2006年4月30日，国家食品药品监督管理局作出禁止奥美定生产、销售和使用的决定。奥美定是国内惟一的聚丙烯酰胺水凝胶产品，其用于注射隆胸。该产品的审批过程一路绿灯，先批后检，临床7个月即上市。近10年来，我国有近30万人使用了这种产品。药品安全事件选择正确的药物：因人施治诊断患儿自身特点临床状况用药情况安全用药原则充分了解药品说明书名称作用与用途用法与用量副作用禁忌症注意事项规格生产日期、有效期、失效期批准文号制造单位安全用药原则正确给药药物剂量用药时间：空腹、饭前、饭后、用药途径：口服、肌注、皮下注射、皮内注射、静脉、外用配伍禁忌安全用药原则注意观察药品不良反应副作用毒性反应变态反应后遗效应特异质反应三致反应安全用药原则2008年10月6日，云南省红河州6名患者使用了标示为黑龙江省完达山制药厂生产的两批刺五加注射液后，出现严重不良反应，其中有3例死亡。10月7日，卫生部和国家食品药品监督管理局联合发出紧急通知，暂停销售使用该厂生产的刺五加注射液。2008年10月19日，卫生部通报了暂停山西太行药业股份有限公司生产的茵栀黄注射液销售和使用。该药物引起陕西省延安市志丹县医院的4名新生儿产生不良反应，其中1名死亡。药品安全事件药物作用机制吸收，分布，代谢，排泄药效学,PD药代动力学,PKDrug-bodyinteraction新生儿药代动力学特点吸收口服：吸收量难以准确估计肌肉注射：储库效应皮肤吸收新生儿药代动力学特点：吸收分布：液体含量多，脂肪含量少，水溶性药物表观分布容积高总蛋白、血浆白蛋白及α1酸性糖蛋白含量低，药物血浆蛋白结合率低，游离药物浓度相对增高。未结合胆红素及游离脂肪酸水平高血脑屏障尚未发育完全新生儿药代动力学特点：分布肾组织结构和功能未发育完全主要由肾脏排泄药物消除慢肾脏水盐调节能力差，应用利尿剂时易发生酸碱平衡失调及水盐代谢紊乱新生儿药代动力学特点：排泄各脏器功能不成熟出生体重、胎龄及生后日龄影响生理生化状态病理状态下脏器功能减弱缺乏PK/PD资料儿童不是缩小的成人，新生儿不是缩小的儿童新生儿用药特点新生儿安全用药原则明确诊断了解患儿临床状况药物治疗中的特殊问题熟悉药物的作用、副作用和配伍禁忌必要时进行治疗药物监测（TDM）新生儿选用药物应注意：选用毒性相对较低药物；根据药代动力学及药效学用药；避免肝肾毒性大药物，必要时进行治疗性药物监测；某些药物在新生儿期应慎用或避免使用新生儿安全用药原则药品配置地点静脉药品配置中心（PIVAS）病房药品配制配制过程中严格无菌操作、查对制度！药物配置及相互作用病区药品管理严格执行病区药品管理制度特别注意药品储存条件：冷藏、阴凉储存、常温储存、冷冻储存失效期：是指可以使用到药品标识物上所标明月份的前1个月的最后1天为止有效期：是指可保证药品安全有效的期限，可以使用到药品标识物上所标明月份的最后1天药物配置及相互作用选用正确的溶媒常用溶媒NS（pH4.5-7）5%GS（pH4.5-5.5）10%GS（pH3.2-4.5）绝大多数药物无特殊要求以NS或5%GS配制β内酰胺类内酰胺环在酸、碱性条件下易水解开环破坏青霉素GpH4.5的溶液中4hr效价下降10%，pH3.6溶液中1hr效价下降10%，4hr下降40%氨苄西林舒巴坦10%GS、5%GNS室温1hr失效药物配置及相互作用注射用两性霉素BNS配制产生沉淀，只能用5%配制盐酸胺碘酮注射液不能用NS配制甘露醇与无机盐类配伍可产生甘露醇结晶注射用促皮质素不宜用中性液配制乳糖酸红霉素在氯化钠溶液中易被分解，产生沉淀不能用NS配制的药物药物配置及相互作用氨苄青霉素溶液浓度愈高，稳定性愈差。因葡萄糖、果糖或乳酸的存在而降低，亦随温度升高而降低。宜用中性液体作溶剂；且溶解后应立即使用阿莫西林克拉维酸钾与含有葡萄糖、葡聚糖或酸性碳酸盐的溶液属配伍禁忌；且在体外不可与氨基糖苷类抗菌药物、血制品、含蛋白质的液体(如水解蛋白等)混合氨力农静脉注射液或粉针需用0.9%氯化钠注射液稀释为1～3mg/ml的溶液，不能用含右旋糖酐或葡萄糖的溶液稀释呋塞米为碱性较高的钠盐注射液，不宜用葡萄糖注射液稀释。不能用GS配制的药物药物配置及相互作用药物影响乳糖酸红霉素T1/2:地高辛↑咪达唑仑↑茶碱↑卡马西平↑头孢曲松含钙制剂奥美拉唑血浆浓度：安定、华法令、苯妥英钠↑氨茶碱苯巴比妥缩短半衰期、西咪替丁延长半衰期药物配置及相互作用静脉给药：推注、滴注高危药品：高浓度电解质制剂、肌肉松弛剂、促凝及抗凝血药、抗心律失常药、针对肾上腺素能受体药物、中成药、化疗药物合理选择静脉通道：外周静脉通道、中心静脉通道注意药品理化特点、给药速度、配伍禁忌、避免外渗给药途径口服给药：评估口服用药耐受性肌肉注射：仅用于维生素K1、乙肝疫苗等药物外用药：注意局部用药吸收情况给药途径毒性反应神经毒性：泰能（中枢神经系统）、氨基糖甙类（听神经）、克林霉素（神经肌肉传导阻滞）等；肾脏毒性：万古霉素、氨基糖甙类、磺胺等；肝脏毒性反应：氟康唑、红霉素等；心脏毒性：两性霉素B、红霉素扥、喹诺酮类等；血液系统：青霉素类、头孢哌酮、氯霉素等；骨骼：四环素、喹诺酮类药物不良反应药物不良反应抗菌药不良反应氯霉素灰婴综合征磺胺类核黄疸、溶血喹诺酮软骨损害四环素类牙齿及骨骼发育不良氨基糖甙类耳、肾损害万古霉素肾、听力损害、红人综合症呋喃类溶血泰能惊厥药物血浆蛋白结合率储备白蛋白浓度减少率（%）头孢替坦8856头孢曲松7043头孢美唑3740头孢哌酮8824头孢孟多707头孢唑林806头孢西丁655头孢噻肟263药物不良反应药物对游离胆红素的影响药物不良反应过敏反应速发性、迟发性、细胞毒反应、免疫复合物介导等；青霉素引起严重的过敏反应发生率最高，而磷霉素类、红霉素类过敏反应发生率低；第三代头孢菌素类过敏性休克的发生率居头孢菌素之首；青霉素过敏者有10%～30%对头孢菌素过敏；磺胺类主要引起皮肤反应，少数有生命危险药物不良反应二重感染广谱抗菌药物、大剂量窄谱抗菌药物、或多种抗菌药物联合应用病原菌：耐药金黄色葡萄球菌、真菌、肠道革兰阴性杆菌和厌氧菌等。二重感染一般在用药20d内出现，发病率为2%～3%抗生素是NICU最常使用的药物，使用率高达70%普遍预防性使用抗生素、滥用头孢三代及碳青霉稀类抗生素普遍存在标识外用药（off-label）：70%抗生素不合理使用抗生素导致多重耐药菌感染发生，增加病患经济负担新生儿抗生素合理用药2004年卫生部颁发《抗菌药物临床应用指导原则》2006年中国药学会医院药学专业委员会儿科药学专业组制定《抗菌素儿科临床合理应用指导意见》新生儿抗生素合理用药●AAPRedBook；●TheSanfordGuideToAntimicrobialTherapy新生儿抗生素合理用药false指征：细菌感染治疗感染而非定植；查明病原，根据细菌培养及药敏试验选用抗生素，按照药代动力学及药效学确定抗生素用法及用量；尽量选用青霉素类和头孢菌素类等毒性相对较低的杀菌药；新生儿抗生素合理用药新生儿细菌感染常见病原菌革兰阳性菌革兰阴性菌球菌杆菌链球菌（A、B、D组）肺炎链球菌葡萄球菌肠球菌单核细胞李斯特杆菌艰难梭状芽孢杆菌脑膜炎双球菌淋球菌大肠埃希菌克雷伯菌阴沟肠杆菌沙门氏菌流感嗜血杆菌铜绿假单胞菌脆弱类拟杆菌新生儿抗生素合理用药发病率：足月儿1‰-3‰，早产儿5%-15%病因：HIE、低血糖、电解质紊乱、感染等治疗：主要针对病因治疗，必要时抗惊厥治疗抗惊厥药物：一线药物：苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠二线药物：利多卡因、劳拉西泮、咪达唑仑新型抗惊厥药物：左乙拉西坦、托吡酯新生儿惊厥合理用药合理用药药物相互作用：苯巴比妥药物毒副作用：苯妥英钠治疗药物监测传统的抗惊厥药物对发育中个体不良影响新型抗惊厥药物安全性和有效性新生儿惊厥合理用药肺表面活性物质：人工合成、天然预防性使用：生后15min内使用胎龄26周；NRDS高危儿：26-28周、男性、出生前未使用糖皮质激素预防或预防用量不足、窒息、家族易感性、多胎治疗性使用：一旦出现NRDS症状及体征，尽早使用呼吸系统疾病合理用药—NRDS通用名商品名来源推荐剂量Poractantalfa固尔苏（Curosurf）猪100mg/kg～200mg/kg（1.25ml/kg～2.5ml/kg）BovactantAlveofact牛50mg/kg（1.2ml/kg）BLESBLES牛135mg/kg（5ml/kg）CalfactantInfasurf牛105mg/kg（3ml/kg）Surfactant-TASurfacten牛100mg/kg（3.3ml/kg）牛肺表面活性剂珂立苏（Calsurf）牛70mg/kg(2ml/kg)ColfoscerilpalmitateExosurf合成64mg/kg（5ml/kg）LucinactantSurfaxin合成未批准上市呼吸系统疾病合理用药—NRDS发生率：随胎龄增加而减少病因：早产、代谢紊乱、感染、颅内出血等治疗去除病因呼吸兴奋剂：甲基黄嘌呤类药物、多沙普仑、纳洛酮呼吸系统疾病合理用药—呼吸暂停甲基化黄嘌呤衍生物：茶碱及咖啡因减少呼吸暂停发生率；增加气管插管拔除率、减少支气管肺发育不良发生率；改善神经系统预后不良反应：高血糖、兴奋、腹胀治疗药物监测呼吸暂停治疗首选枸橼酸咖啡因；当患儿合并其他疾病，如支气管肺发育不良，同时需要扩张支气管治疗时，氨茶碱疗效比咖啡因好。呼吸系统疾病合理用药—呼吸暂停多发生在胎龄32周，体重1500g早产儿治疗糖皮质激素全身使用：有效，远期可导致神经发育不良结局雾化治疗：疗效不确定其它疗法：利尿剂、支气管扩张剂呼吸系统疾病合理用药—支气管肺发育不良PDA是早产儿最常见的心血管异常，发病率与胎龄成反比，孕周未满28周的早产儿PDA的发病率约为60%。药物治疗：吲哚美辛或布洛芬心血管系统合理用药—PDA合并PDA的早产儿生后是否需要接受药物治疗、药物治疗开始时间及疗程目前存在争议。吲哚美辛可以减少脑、肾及胃肠道血流，生后24h内使用吲哚美