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1无菌制剂质量风险管理吴军E-mail:matewu@163.comQQ:7320504232008.3.2关于GMP执行问题的思考第一层次：符合性文件体系基本执行第二层次：有效性质量风险的控制（ICHQ9）质量体系的持续改进（ICHQ10）第三层次：质量文化的树立设计质量（ICHQ8）质量文化（零缺陷）的建立3GMP有效性的提高风险管理验证状态的维护质量保证技术GMP的技术的支撑实验室控制稳定性试验计量管理质量信息统计与回顾质量体系的持续改进机制的建立4CAPA－质量持续改进来源（Q10）环境监测维修校验/维护投诉/退货稳定性数据偏差处理物料平衡/收率审计年度回顾CAPA纠正措施与预防措施5本节内容质量风险管理产生的背景风险与质量风险管理概念质量风险管理在无菌制剂质量管理中的应用6为什么要风险管理?业务,变化,人生……风险无处不在帮助进行战略决策决策的正确性方法的正确性帮助计划性在充分认识风险的基础上进行有效的计划实现合理的资源分配保证实施7药品生命周期中的风险管理研究临床前临床上市质量ICHQ9安全有效生产和销售GLPGCPGMPGDP生命周期中止8为什么药品质量需要引入风险管理的概念?FDA首开先河，2002年8月提出“科学的基于风险评估的产品质量管理理念”•在继续保证药品质量的同时，引入两个前沿概念－－风险管理和质量系统。•鼓励药品生产过程中最新科技进展。•以平等的、相互促进的方式进行呈交材料的审查与生产场地的检查。•使法规与生产标准的应用保持一致，使各项管理能够促进生产部门的创新。•最有效地将FDA的人力、物力、财力用于处理最主要的健康风险。9近二十年制药业环境的变化日益增加的药品数量以及对公众健康的影响FDA的法规检查数量呈下降趋势FDA对规范产品质量的经验和教训的积累制药科学和生产技术有了快速的发展生物技术药物的出现和质量管理科学的发展10GMP的发展进程通过过程风险分析这一工具来“设计质量”,避免质量问题出现.质量控制质量保证过程控制设计质量被动性控制建立质量体系主动设计11新理念的发展传统方法新的方法备注总体上质量决策游离于科学和风险评估，偏重于遵守注册方法质量决策和注册方法基于对工艺的深刻理解和风险管理，用设计保证质量“设计空间”概念，整合工艺知识和法规评估质量事后的行动，如取样、检验、工艺验证管理变化着重关键要素的控制提倡质量的持续改进“设计产生质量”，控制工艺参数控制产品质量系统系统的设计目的是控制变化尽量降低业务风险，从而不鼓励改进和创新变化在公司的质量体系框架内进行管理实时放行变为可能法规部门和业界建立更好的互信，进行多学科的评估和决策法规注重法规的符合性，任何变化需事先批准法规的检查需要对工艺的深刻理解允许在设计范围内的持续改进要求交流工艺数据以帮助理解12什么是风险？“风险”是危害发生的可能性和严重性的组合。（ICHQ9）13风险VS收益低风险高风险低收益高收益没劲!!没那么便宜!!没头脑!!常识!!14几个术语：风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制。风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。15风险管理有什么风险?从哪儿来?对什么有影响?严重程度怎样?我们如何应对?严重程度严重轻微几率低几率高发生的可能性应急方案过程控制积极管理忽略根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策--利用有限的资源，最大化的减小风险。16风险管理的特点很重要很困难不精确相对于获得精确的答案,全面的考量,选用足够知识和判断力的人员然后有效管理主要风险是更为重要的!17风险管理的原则风险管理的评估的最终目的是在于保护患者的利益。质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。18风险管理的应用程序风险回顾风险评估风险评价不接受风险控制风险分析风险消减风险确认事件的回顾风险的接受开始风险管理程序风险管理的结果风险评估的工具ICHQ919风险管理过程风险评估对危害源的鉴定和对对接触这些危害源造成的风险的分析和评估1）什么时候出错2）出错的可能性有多大3）结果是什么（严重性）风险控制制订降低和/或接受风险的决定1）风险是否在可接受的水平以上？2）怎么才能降低、控制或消除风险3）在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？4）作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险是否处于受控状态风险通报风险回顾决策制订人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息。风险管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回顾20质量风险的评估风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。发生的可能第1级:稀少(发生频次小于每十年一次)第2级:不太可能发生(发生频次为每十年一次)第3级:可能发生(发生频次为每五年一次)第4级:很可能发生(发生频次为每一年一次)第5级:经常发生(几乎每次都可能发生)严重程度第1级:可忽略第2级:微小第3级:中等第4级:严重第5级:毁灭性风险指示值=危害严重性指数值X危害发生频次指数值21质量风险评估低风险：1－5中等风险：5－9高风险：10－2522主要的风险管理工具基本的风险管理的简明方法流程图检查表过程图因果分析图失效模式与影响分析（FMEA）失败模式，影响和关键点分析（FMECA）过失树枝分析（FTA）危害源分析和关键控制点（HACCP）危害源可操作性分析（HAZOP）初步危害源分析（PHA）风险评级和过滤支持性统计学分析工具23风险管理应用示例国食药注（2005）234号“关于颁布和执行《中国药典》2005年版有关事宜的通知”第八项“…制剂通则中的原则性要求，不作为药品检验中的必检项目…但必须符合相应的要求，如…口服制剂等剂型的微生物限度检查，…若检验时…亦应符合规定”如何确保确保微生物限度项能符合要求？24无菌制剂微生物污染风险评估第一步：风险评估影响因素：物料，器具，每个生产步骤的操作，环境，中间产品的存放，内包装材料…..风险分析:各因素的风险程度如何风险评价:确定主要的风险第二步:风险控制第三不:定期回顾25FMEA矩阵法风险因素发生几率严重程度可预知性各种原辅料微生物状况3513X5X1＝15中等风险中间产品存放时间1511X5X1＝5低风险低风险：(1~8),中等风险(8~36)，高风险(36~125).26质量风险评估功能或需求潜在问题结果或危害s分类原因o现行措施DRPN改进措施责任原材料各种原辅料微生物状况微生物负荷超标5中等物料微生物限度不合格3增加物料微生物限度标准115物料存放中间产品存放微生物负荷超标5中等存放时限或条件不能满足产品需要1存放时限验证SOP规定存放时间1527风险管理的应用范围流程材料设计生产销售病人设施在各个环节都能应用风险管理的模式G.-Claycamp,FDA,June200628生产中的质量风险管理应用验证使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）确定后续工作程度（如取样、监控和再验证）对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分。生产过程中取样与检验评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：受控的情况下减少测试）。结合参数和实时释放来评估和过程分析技术（PAT）的使用提供依据。29质量管理中的质量风险管理应用稳定性研究结合ICH其它指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异（如：冷链管理）带来的对产品质量的影响。超标结果在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施。再试验期/失效期对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。30注射剂的特点药效迅速、作用可靠可用于不宜口服给药的患者可用于不宜口服的药物发挥局部定位作用注射给药不方便且注射时疼痛直接入血制剂，质量要求比其他剂型更严格，使用不当更易发生危险制造过程复杂，生产费用较大，价格较高31注射剂的一般质量要求无菌成品中不得含有任何活的微生物无热原特别是供静脉及脊椎注射的制剂澄明度不得有肉眼可见的浑浊或异物安全性不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全32注射剂的一般质量要求渗透压与血浆的渗透压相等或接近pH要求与血液相等或接近（血液pH7.4）必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效降压物质有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全33注射剂生产的风险分析内源性的影响因素系统设备工艺过程物料和中间体的质量外源性的影响因素人员34无菌药品生产的管理要点防止微生物污染防止热原或细菌内毒素的污染防止产品中有异物装量准确35最终灭菌产品无菌保证的主要环节产品无菌保证灭菌工艺灭菌前微生物污染包装密封性灭菌设备生产环境设备和生产过程原料生产时限灭菌工艺验证二次污染无菌保证管理体系36原材料和内包装材料的风险评估潜在风险:微生物质量缺陷后果：可导致产品灭菌前微生物含量失控产生风险的原因供应商质量保证不完善注射用水系统设计或管理不完善37原材料和内包装材料的风险评估管理措施采购标准控制原辅料微生物限度供应商均按SOP规定经过严格筛选每批检查微生物含量，严格管理仓储条件输液瓶定点采购，热塑封装，防止淋湿和昆虫污染注射用水80℃以上高速循环按照SOP对总回水口每日取样，对其它使用点每周循环检验微生物和内毒素风险水平：年度质量回顾证明质量稳定，可以接受。38灭菌前各工序风险评估潜在风险：灭菌前微生物失控后果：超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底原因：设备清洁、消毒不当包装容器清洗不当生产环境和操作人员引入关键设备偏差残留微生物在适宜的条件下繁殖39灭菌前各工序风险评估管理措施（监控）制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准SOP保证灭菌前微生物含量样品的代表性样品应反映最差情况年度质量回顾可反映整体状况40灭菌前各工序风险评估管理措施（设备清洁）计算机管理设备的状态经验证的CIP和SIP程序由计算机控制关键参数：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等SOP详细规定各种生产计划模式下CIP、SIP的周期与有效期41管理措施（消除生产环境和人员造成的污染）符合欧盟动态标准的洁净区备料和配液为C级灌装为C级背景下的局部A级压盖为C级A级下连续微粒监测，C级区每周监测HVAC系统由计算机控制的恒风量送风每年2次DOP测试计算机自动配液与灌装，最大限度减少人员接触原料的机会42管理措施（工艺和关键设备偏差）控制各步骤的时限选用国际著名厂商的药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品SOP明确规定了发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施。洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证。设置了洗瓶水过滤器压差和水压低限保护传感器。43实施风险评估就像。。。最薄弱的环节不再是问题。。。44机遇和优势鼓励透明决策使决策更科学帮助交流多方面团队合作赢得各方的信任采用预防措施主动控制风险共享知识行为改变更好理解风险决策接受风险45谢谢