有毒中药的风险管理

有毒中药的风险管理有毒中药的风险管理中国中医科学院西苑医院中国中医科学院西苑医院翁维良2009.8“药即是毒”•医师治病是“聚毒药以供医事”•根据病情选择大毒中毒小毒的药•根据病情选择大毒、中毒、小毒的药物•“毒”有治疗作用，也会产生不良反应应。•东汉时期（公元二世纪）的《神农本草经》是我国现存最早的中药学专著。草经》是我国现存最早的中药学专著。全书分为三卷，记载药物365种•书中根据中药的功能与毒性，将药物分为上中下三品分为上、中、下三品上品120种有补益作用“无毒可•上品120种，有补益作用，“无毒，可久服”久服•中品120种，治病补虚，“无毒有毒，斟酌其宜”斟酌其宜•下品125种，专治病，“多毒，不可久专服”•已经指出治病的药物多有毒“毒”•已经指出治病的药物多有毒，“毒”是我国古代对不良反应的统称•李时珍的《本草纲目》（公元1590年）收载药物1892种收载药物1892种•标明有毒中药312种，按毒性大小分为大毒、有毒、小毒、微毒四种有毒中药有毒中药•我国药典分为大毒、有毒、小毒三级标准，便于临床用药时根据病人体质、病情、用便于临床用药时根据病人体质病情用药时间来选择适当的药物与剂量。为了使分级更具体化可以参照中药临床中毒症分级更具体化，可以参照中药临床中毒症状表现的程度、半数致死量、有效量与中毒量的距离次服中毒量的大小中毒毒量的距离、一次服中毒量的大小、中毒潜伏期的长短，对有毒药进行分级。中药毒性分级指标中药毒性分级指标项目大毒有毒小毒1.中毒症状十分严重严重一般脏器损害重要脏器重要脏器不易损害脏器用量较大引起死亡死亡死亡不易死亡2.LD505g/kg5g~15g/kg16g~50g/kg3.有效量与中毒量距离十分接近较远很远4.成人一次服用中毒量3g3g~12g13g~20g5.中毒潜伏期10分钟10~30分钟30分钟中华人民共和国药典（2000年版）中华人民共和国药典（2000年版）•小毒：雷公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶莲、艾叶、北豆根、红大戟、吴茱萸、小叶莲艾叶北根大戟吴茱萸苦木、苦杏仁、南鹤虱、鹤虱、蛇床子、猪牙皂草乌叶鸦胆子重楼急性子猪牙皂、草乌叶、鸦胆子、重楼、急性子、绵马贯众、蒺藜、丁公藤、水蛭、地枫皮、两面针两面针。•有毒：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、制川乌、天南星、木鳖子、关木通、蜈蚣、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎虫、罂粟壳、芫花、苍耳子、两头尖附子苦楝皮金钱白花蛇京两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、蕲蛇、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮洋金花常山商陆蓖麻子蟾加皮、洋金花、常山、商陆、蓖麻子、蟾酥、硫黄、雄黄。•大毒：川乌、马钱子、天仙子、巴豆、巴豆霜、闹羊花、草乌、斑蝥、红粉。霜羊花草乌蝥粉1988年颁布的毒性中药1988年颁布的毒性中药•红砒、白砒、生马钱子、生川乌、生草乌、生白附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑白附子半夏南星斑蝥、青娘虫、红娘虫、生甘遂、生狼毒、生蒲黄生千金子生天仙子闹羊花生蒲黄、生千金子、生天仙子、闹羊花、雪上一枝蒿、红升丹、白降丹、蟾酥、洋金花红粉轻粉雄黄金花、红粉、轻粉、雄黄•有毒中药毒性强烈，安全剂量小，极易引起不良反应与药源性疾病。神经系统为主的毒性反应•主要症状：口唇、肢体或全身麻木，眩晕，头痛，瞳孔缩小或扩大，对光反射迟钝或头痛瞳孔缩小或扩大对光反射钝或消失，严重者可见烦躁不安，牙关紧闭、抽搐惊厥语言不清或障碍嗜睡意抽搐、惊厥，语言不清或障碍，嗜睡，意识模糊，昏迷等。包括腰圆形头晕、头痛、惊厥震颤麻痹血栓栓塞病意识丧失惊厥、震颤麻痹、血栓栓塞病、意识丧失等。•有关中药：马钱子、川乌、草乌、附子、蟾酥、雪上一支蒿、甜瓜蒂、蓖麻子、北蟾酥、雪上支蒿、甜瓜蒂、蓖麻子、北豆根、广豆根、苦参、天南星、苦杏仁、白果三分三天仙子麻黄细辛苦白果、三分三、天仙子、麻黄、细辛、苦楝皮、朱砂、华山参、洋金花、藜芦、雷公藤莨菪枇杷仁马桑黄药子鱼公藤、莨菪、枇杷仁、马桑、黄药子、鱼胆、商陆、望江南子、砒霜、钩吻、狼毒、七叶一枝花、八角枫根、甘遂、石榴皮、全蝎、昆明山海棠、闹羊花、蜈蚣全蝎、昆明山海棠、闹羊花、蜈蚣•中成药舒筋活血丸、舒筋活络丹、龙虎丸、川楝片、舒风定痛丸、强力补、九转回生川楝片舒风定痛丸强力补九转回丹、荆芥油丸、小活络丹、六神丸等。主要成分是生物碱（雷公藤碱莨菪碱）•主要成分是生物碱（雷公藤碱，莨菪碱）皂等。循环系统为主的毒性反应•临床表现：心悸、怔忡、胸闷、发绀、面色苍白、四肢厥冷、心音低钝减弱、血压色苍白四肢厥冷音低钝减弱压下降或升高等；包括这种药源性心律失常、心率过快或过慢传导阻滞各种早搏心率过快或过慢、传导阻滞、各种早搏、房颤，房性或室性心动过速、甚至室颤，心功能不全高血压低血压猝死心功能不全、高血压、低血压、猝死。引发反应的有关中药引发反应的有关中药•万年青、夹竹桃、北五加皮、福寿草、罗万年青、夹竹桃、北五加皮、福寿草、罗布麻、川乌、草乌、附子、蟾酥、雪上一支蒿洋金花莨菪华山参杜鹃铃支蒿、洋金花、莨菪、华山参、杜鹃、铃兰、山豆根、苦杏仁、麻黄、雷公藤、鱼胆斑蝥商陆藜芦七叶枝花八胆、斑蝥、商陆、藜芦、七叶一枝花、八角枫根、了哥王、天仙子、石榴皮、龙葵、白花丹、瓜蒂、朱砂、芫花、苍耳子、苦楝皮、昆明山海棠、闹羊花、细辛、钩吻、楝皮、昆明山海棠、闹羊花、细辛、钩吻、常山、番泻叶•中成药：牛黄清脑片、穿心莲片、麻黄素片、活血壮筋丹、脑灵素、止咳丸、止痛片活壮筋丹脑灵素止咳丸止痛丹、牛黄解毒丸、复方宣乌片、小活络丹、木瓜丸、诺肝泰片、六神丸、百宝丹等。木瓜丸、诺肝泰片、六神丸、百宝丹等。•化学成分：强心苷（洋金花、万年青、夹竹桃乌头生物碱山根生物碱黄竹桃）、乌头生物碱、山豆根生物碱、黄酮、蝙蝠革碱、皂苷、蟾酥类毒呼吸系统为主的毒性反应呼吸系统为主的毒性反应•临床表现：呼吸急促咳嗽咳痰哮•临床表现：呼吸急促、咳嗽咳痰、哮喘、呼吸困难、咳血、紫绀等。包括药源性支气管炎、支气管哮喘、肺炎、急性肺水肿、呼吸肌麻痹或呼吸衰竭急性肺水肿、呼吸肌麻痹或呼吸衰竭等。•引发反应的中药：苦杏仁、桃仁、白果、川乌、草乌、附子、闹羊花、雷公藤、商川乌草乌附子闹羊花雷公藤商陆、三分三、黄药子、樱桃核、枇杷仁、李子仁大枫子鱼胆鱼腥草山豆根李子仁、大枫子、鱼胆、鱼腥草、山豆根、雄黄、鹅不食草、钩吻、博洛回、万年青、马钱子甘遂马钱子、甘遂•以及含有上述成分的中成药：消咳喘、复方甘草片、牛黄清脑片、风湿骨痛复方甘草片、牛黄清脑片、风湿骨痛丸•主要成分：生物碱、氰苷、硫化砷等消化系统为主的毒性反应•临床表现：口干口苦、恶心呕吐、食欲不振、嗳气流涎、腹胀、腹痛、腹泻、便秘、振嗳气流涎腹胀腹痛腹泻便秘黑便、黄疸、肝区疼痛、肝肿大、肝功能损害甚至死亡包括药源性食道炎胃损害，甚至死亡。包括药源性食道炎、胃炎、肠炎、溃疡病、消化道出血、药物性肝炎肝细胞损害肝坏死肝炎、肝细胞损害、肝坏死引发反应的中药瓜蒂豆芫花夹•引发反应的中药：瓜蒂、巴豆、芫花、夹竹桃、蟾酥、苦杏仁、白果、黄药子、朱砂砒霜洋金花山白川乌草乌砂、砒霜、洋金花、照山白、川乌、草乌、附子、雷公藤、广豆根、北豆根、苦楝皮、斑蝥、鱼胆、土沙苑子、三分三、蓖麻子、枇杷仁、万年青、益母草、牵牛子、狼毒、了哥王、土鳖虫、石榴皮、龙胆、龙葵、白屈菜、瓜蒂、远志、苍耳子、威灵仙、射干、鹅不食草、山慈姑、穿心莲•以及含有上述成分的中成药：穿心莲内酯、克银丸、白蚀丸、癃闭舒胶囊、复方宣乌克银丸白蚀丸癃闭舒胶囊复方宣乌片、安络丸、消咳喘、砒枣散、舒筋活血丸牵正散雷公藤糖浆三黄片大活丸、牵正散、雷公藤糖浆、三黄片、大活络丹、六神丸主要成分生物碱强苷斑蝥素益•主要成分：生物碱、强心苷、斑蝥素、益母草碱。泌尿系统为主的毒性反应•临床表现：尿量减少，甚至尿闭或尿频量多，腰痛、肾区叩击痛、浮肿、排尿困难多腰痛肾区叩击痛浮肿排尿困难或尿道灼痛，实验室检查，尿中红细胞、蛋白管型氮质血症或有代谢性酸中毒蛋白、管型，氮质血症或有代谢性酸中毒。包括药源性血尿、尿潴留、肾功能障碍，甚至尿毒症急性肾功能衰竭等甚至尿毒症、急性肾功能衰竭等•引发反应的中药：马兜铃、青木香、天仙藤、广防己、细辛、蓖麻子、苍耳子、斑藤广防细辛蓖麻子苍耳子斑蝥、朱砂、轻粉、三仙丹、红升丹、白降丹砒霜雄黄关木通雷公藤千年丹、砒霜、雄黄、关木通、雷公藤、千年健、麻黄、土贝母、鱼胆、土牛膝、大金牛草马钱子巴豆白花丹芫花芦牛草、马钱子、巴豆、白花丹、芫花、芦荟、昆明山海棠、金不换、牵牛子、海马、北根苦楝皮北豆根、苦楝皮•以及含有上述成分的中成药：速效伤风胶囊、复方斑蝥散、牛黄解毒片、肾病四味囊复方斑蝥散牛黄解毒片肾病四味片、小儿速效感冒片、丁香油、中华跌打丸六神丸地奥心血康清开灵注射液丸、六神丸、地奥心血康、清开灵注射液等。主要成分生物碱苷类黄酮汞砷•主要成分：生物碱、苷类、黄酮、汞、砷、铅、马兜铃酸血液系统为主的毒性反应血液系统为主的毒性反应•临床表现：倦怠乏力、头晕心悸、发热、临床表现：倦怠乏力、头晕心悸、发热、口舌溃疡、皮肤紫斑、紫癜、齿龈出血、鼻出血血尿便血及白细胞减少粒细鼻出血、血尿、便血及白细胞减少，粒细胞缺乏，血小板减少，弥漫性血管内凝血等包括药源性急慢性粒细胞缺乏血小等。包括药源性急慢性粒细胞缺乏，血小板减少性紫癜，过敏性紫癜，缺铁性贫血，溶血性贫血，再生障性贫血•引发反应的中药：洋金花、芫花、山慈菇、野百合、天花粉、斑蝥、狼毒、葛根素、野百合天花粉斑蝥狼毒葛根素板蓝根、土牛膝、大金牛草、山大力、广防己天花粉青风藤轻粉铅丹赭防己、天花粉、青风藤、轻粉、铅丹、赭石中有滴藤等•中成药有十滴水、雷公藤片、云南白药等•主要成分：强心苷、黄酮苷、斑蝥素、狼主要成分：强心苷、黄酮苷、斑蝥素、狼毒、白藜芦醇苷等。生殖系统的毒性反应•临床表现：男性阴茎勃起障碍所致早泄、阳萎，性欲减退，乳房女性化，精子减少阳萎性欲减退乳房女性化精子减少等；女性月经失调，功能性子宫出血，流产胎儿发育异常死胎等包括药源性产，胎儿发育异常，死胎等。包括药源性性机能障碍，不孕，不育，畸胎等。•引起不良反应的常见中药：雷公藤引起精子减少；人参引起男性乳房女性化、乳房子减少；人参引起男性乳房女性化乳房痛；甘草引起阳痿；非哺乳期妇女泌乳、月经失调；冬虫夏草西洋参引起月经紊月经失调；冬虫夏草、西洋参引起月经紊乱半夏引起流产、畸胎；雄黄造成死胎等。有毒中药的风险管理有毒中药的风险管理物戒•药物警戒WHO的定义为•“药物警戒是发现评估理解和预•药物警戒是发现、评估、理解和预防药物不良反应或任何其他与药物相关问题的科学和动关问题的科学和活动”有毒中药风险管理目标有毒中药风险管理目标有毒中药险管•有毒中药风险管理是一项卫生管理专家、制药企业以及临床医师之间的共同行动。药师行•有毒中药新药商品化后,在上市的整个生命周期中必须接受利/弊的评价;即风险管理周期中,必须接受利/弊的评价;即风险管理是一项严格监测该有毒中药新药在不同人群中利与弊的基本务群中利与弊的基本任务。•有毒中药新药第一次评价是在上市后第3年;有毒中药新药第次评价是在上市后第3年;第二次评价是在第7年有毒中药风险管理目标有毒中药风险管理目标•对药物的整个生命周期,包括研发、生产以及上市前、后和临床应用全过程的风险管市理•对所有潜在的ADR苗头进行监控和消除•对所有潜在的ADR苗头进行监控和消除•不能消除的应采取相应的警告措施有毒中药风险管理目标有毒中药风险管理目标•为社会大众、药政单位、医疗单位及预防保健机构提供选择最佳有毒中药用预防保健机构提供选择最佳有毒中药用药方案依据•有助于医疗、预防、药政、医疗保险的人群合理安全经济有效用药决的人群合理、安全、经济有效用药决策有毒中药的风险管理的问题有毒中药的风险管理的问题有毒中炮生产艺毒•1.有毒中药的炮制、生产工艺减毒增效、质量控制问题控制问题•2.不合理用有毒中药问题3有毒中药治疗错误问题•3.有毒中药治疗错误问题•4.缺乏有毒中药有效的报告制度问题4.缺乏有毒中药有效的报