HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识剖析

中国抗癌协会HER-2阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代分子靶向Rayter&Mansi.MedicalTherapyofBreastCancer2003化疗放疗3000BC1500’s1800’s手术激素治疗193719501997HER-2阳性乳腺癌诊疗专家共识•标准HER-2检测和结果判定•HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则•HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则•HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关SlamonDJ.etal.Science1987,235:177–182.时间（月）总生存概率无疾病生存概率HER-2无扩增（n=52）HER-2无扩增（n=52）HER-2无扩增（n=52）HER-2无扩增（n=52）HER-2扩增（5个拷贝）HER-2扩增（5个拷贝）HER-2扩增（2个拷贝）HER-2扩增（2个拷贝）HER-2的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关HER-2是乳腺癌重要的预后指标，同时也是靶向HER-2药物的预测指标预后因素（所有患者）•TNM分期•组织学分级•组织学类型•激素受体状态•HER-2表达•淋巴结和脉管浸润霍临明等,乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2006;10:631-633HER-2检测方法比较•操作和判读方法与IHC相似•同时可以进行组织学评估•与FISH检测结果相关性高•国内有多家中心可以进行•检测成本约1500RMB/例•准确、重复性好与疗效相关性好•需置备荧光显微镜等设备•操作者需非常有经验•检测费用较高3000RMB/例•国内可此项检测单位少•成熟的技术•快速同时得到许多病例结果•读片较为简单•成本80~120RMB/例免疫组织化学（IHC）检测HER2受体蛋白过度表达荧光原位杂交(CISH）乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.检测HER2基因扩增的水平显色原位杂交(FISH）HER-2检测现状•国际多中心研究(B-31)也有18-26%的误差•国内阳性率报道6–50%(实际上20%左右)•普遍存在假阳性(过去)假阴性(现在)•病理医生的”保守心理”•样品固定、保存很重要•内部、外部质控都很重要HER2检测的标准化进程首次检测采用IHC实验室应符合开展IHC方法检测HER-2的质量认证标准不符合符合IHC检测IHC0,+IHC++IHC+++将标本送至参比实验室HER-2（－）交界性结果HER-2（+）FISH检测首次检测采用FISH实验室应符合开展FISH方法检测HER-2的质量认证标准不符合符合FISH检测将标本送至参比实验室FISH（－）交界性结果FISH（+）HER-2（－）HER-2（+）IHC检测再次FISH检测计数更多细胞HER-2（－）交界性结果美国ASCO——乳腺癌HER2检测病理学指南我国中华病理学会——2009乳腺癌HER2检测指南（《中华病理学杂志2009年12月第38卷第12期》）乳腺癌临床实践指南（NCCN中国版）2009年第一版.HER-2检测原则浸润性乳腺癌HER-2阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER-2检测和结果判定（1）1、HER-2是乳腺癌重要的预后指标和靶向HER-2药物的预测指标2、靶向HER2药物治疗适应症是HER2阳性乳腺癌HER-2阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER-2检测和结果判定（2）1.如果患者病情发展不符合HER-2阴性患者特点，临床认为有可能是HER-2阳性2.或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会建议进行HER-2的重新检测可以用原发肿瘤标本更提倡复发病灶再活检1.方法可以用IHC或FISH免疫组化检测HER-2（+++）HER-2(++)HER-2(+)或HER-2(-)HER-2阳性再进行FISH检测以明确HER-2阴性比值2.2HER-2阳性结合免疫组化结果确HER-2阴性FISH检测临界值：1.8-2.2比值1.8HER-2阳性乳腺癌诊疗专家共识•标准HER-2检测和结果判定•HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则•HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则•HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗12NCCTG98311年曲妥珠单抗4xAC12x紫杉醇80mg/m2BreastInterGroupHERAHER2+IHCorFISH允许的化疗AC,EC,FAC,FEC,ET,AT,CMFObservationBCIRG006AdjuvantBreastCancer淋巴结阳性和高危淋巴结阴性HER2+FISH4xAC60/600mg/m24x多西他赛100mg/m26x多西他赛和铂类75mg/m275mg/m2orAUC6N=3150ACèTACèTHTCHNSABPB-31HER2+IHCorFISH4xAC4x紫杉醇175mg/m2HER2+IHCorFISH1年曲妥珠单抗1年曲妥珠单抗2年曲妥珠单抗1年曲妥珠单抗1年曲妥珠单抗超过13,000例病例，4项早期辅助治疗超过13,000例病例，4项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有DFS优势343中位随访时间,年DFS获益B-31/N9831ACPHHERA化疗曲妥珠单抗1年BCIRG006ACTH012倾向曲妥珠单抗治疗倾向非曲妥珠单抗治疗HRGiannietal2009;Slamonetal2006;RomondetalNEnglJMed2005012B-31/N9831ACPH3HERACTxH1年4OS获益BCIRG006ACTH3倾向曲妥珠单抗治疗倾向非曲妥珠单抗治疗HR中位随访时间,年Giannietal2009;Slamonetal2006;RomondetalNEnglJMed2005超过13,000例病例，4项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有OS优势选择赫赛汀治疗(2005年中期分析后)HERA研究设计HER2-阳性可手术乳腺癌(IHC3+and/orFISH+)n=5102手术+(新)辅助化疗+放疗赫赛汀q3wx1年观察组Herceptinq3wx2years2005年5月16日时观察组患者情况1698例患者初始分配至观察组1354例患者无病生存5月16日2005344例患者出现DFS事件或失访198例出现DFS事件后仍生存344例不符合交叉曲妥珠单抗治疗标准885例交叉接受曲妥珠单抗治疗469继续留在观察组Giannietal20091008060402000612182430483642随机化后月169817031564161914401552136314851297141412401352712854118012809921020风险患者数事件4583694年DFS72.278.6HR0.7695%CI0.66,0.87p值0.00011年曲妥珠单抗观察6.4%患者(%)Giannietal2009HERA：1年的曲妥珠单抗治疗显著延长DFS1008060402000无病生存患者(%)612182430364248观察组:2005年5月16日时无病生存患者随机分组后月1354135313391316127812391180992712885885884878870851822690480选择曲妥珠单抗治疗组469468455438408388358302232未选择曲妥珠单抗治疗组风险患者数Giannietal2009HERA：交叉治疗的患者也可获益，延长DFS总生存期(ITT):4-年中位随访时间0612182430483642随机分组后月1698170316421660160116401556161515191577147115248289531398144711751149事件数2131824-year(OS)87.789.3HR0.8595%CI0.70,1.04p值0.10871.6%1-年赫赛汀观察组100806040200Patients(%)No.atriskHER-2阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗用药时机•推荐AC-TH•不适合蒽环药物的患者可以用TCH•也可以完成化疗后开始H•辅助治疗已经结束,处于无病状态的患者可以使用H(HERA)曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案AC-TH•阿霉素(或表阿霉素)联合环磷酰胺，1/21天×4周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇4周期，同时曲妥珠单抗周疗2mg/kg（首剂4mg/kg）•或三周一次6mg/kg（首剂8mg/kg），共1年TCH（多西紫杉醇、卡铂、曲妥珠单抗）方案•多西紫杉醇75mg/m2，卡铂AUC6，•每21天一疗程共6周期，•同时曲妥珠单抗周疗,化疗结束后曲妥珠单抗6mg/kg，三周一次，至1年标准化疗后单用曲妥珠单抗治疗1年•曲妥珠单抗治疗方案为6mg/kg,（首剂8mg/kg）•每3周方案，治疗时间为1年HERA2008中期分析:曲妥珠单抗2年vs1年治疗组目前无结论统计学假设•风险系数0.80•DFS绝对值减少4.9%–5-年DFS1-年组:70%–5-年DFS2-年组:74.9%•p值0.014对于早期复发事件达到725事件数时进行终期分析(~2011)研究按计划进行2008中期分析●观察到500例事件数2008年6月2008年10月IDMC专家顾问委员会审核数据在圣安东年会议发表中期结果阳性数据清理不发表数据IDMC,独立评审委员会Giannietal2009FINHER：未证明短程的9周曲妥珠单抗治疗能改善预后中位随访RFS*HRp值OSHRp值3年0.420.010.410.07Joensuu20065年0.650.120.550.09Joensuu2009aJoensuu.StGallen2009HER-2阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗用药疗程目前认为HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗合适的用药周期为1年不推荐曲妥珠单抗辅助治疗用9周方案2年曲妥珠单抗不一定更好HER-2阳性乳腺癌N9831数据的更新•NCCTGN9831：–HER2阳性的乳腺癌辅助治疗试验中在单独化疗中序贯或同时加入52周曲妥珠单抗的结果NCCTG,ECOG,CALGB,SWOGSABCS20093025495-2N9831A组:ACq3wx4紫杉醇qwx12B组:ACq3wx4C组:ACq3wx4紫杉醇qwx12紫杉醇qwx12+曲妥珠单抗qwx12曲妥珠单抗qwx52曲妥珠单抗qwx40n=3,505有适应症时，放疗和/或激素治疗PerezEA曲妥珠单抗：4mg/kg起始剂量,之后2mg/kg);A：阿霉素剂量60mg/m2;C：环磷酰胺600mg/m2;紫杉醇,80mg/m2;q3w：每3周;qw：每周3025495-3随机化N9831:研究设计N9831无病生存率(%)100AC→T+H→H(138事件数)90807060Logrankp=0.019089.1%85.7%AC→T→H(174事件数)84.2%79.8%50949954837830788766740705676641456418风险患者数40012345随机化时间3025495-13序贯组(B组)vs联合治疗组(C组)无病生存率N9831结果:无病生存率联合分析(N9831/B31)~中位数为3年的随访1事件数调整后风险比配对比较AC→TvsAC→T+H→H619P值0.00001(95%CI)0.48(0.41-0.57)*按淋巴结状态和激素受体状态分层N9831分析(N9831)中位数5年的随访2Logrank调整后风险比*配对比较事件数P值(95%CI)ABBCAC→TvsAC→T→H(n=2,184)AC→T→HvsAC→T+H→H(n=1,903)*3863120.00050.01900.67(0.55-0.82)0.75(0.60-0.94)*除外C组关闭后入组B组的患者1Perez2PerezEAetal:JClinOncol2007;25(18S):6S;Abstr#512EAet