2015版ATA甲状腺疾病诊治指南更新

2015版ATA甲状腺疾病诊治指南更新要点解读中国人民解放军第82医院普外科2017.02「2015CTA」新版分化型甲状腺癌（DTC）管理指南LeonardWartofsky教授（美国华盛顿医学中心）在2015CTA上介绍了2015年ATA新版分化型甲状腺癌（DTC）管理指南。与2009版ATA指南相比，新版指南详述了甲状腺癌术前、术中、术后的管理和131I清甲治疗的相关内容，提出动态风险评估及其对随访策略的影响。一、术前管理1、FNA结果可疑的患者，必须行颈部超声检查，以评估对侧甲状腺、中央区及侧颈区淋巴结的情况；不建议术前常规行CT、MRI、PET检查，也无需检测Tg。2、术前所有患者均应进行声带评估（voiceassessment），声带异常、既往有颈部或上胸部手术史、确诊甲癌并向后外侵袭或向中央区淋巴结广泛转移的患者，还需在术前进行喉返神经检查。二、手术管理1、手术中必须辨识喉返神经的形态，切除甲状腺上极时要尽量保存喉上神经外侧分支。术中可用神经刺激的方法来帮助寻找神经并判断神经功能。2、细胞学诊断为原发性甲状腺恶性肿瘤的患者，通常建议手术。手术并发症风险高、预期寿命短（如患有严重心肺疾病、恶性肿瘤、高龄）、合并其他需要优先治疗的内外科疾病的患者可暂不行手术，代以严密监测。二、手术管理3、极低危肿瘤患者，如无转移和局部侵袭的微小乳头状癌（PTMC），可暂不行手术治疗。突变分析，如BRAF联合其他致癌突变（如PIK3CA、AKT1）以及TERT和P53突变，可作为预测PTMC预后不良的指标，帮助辨别哪些PTMC患者需要进行手术治疗。4、良恶性不明的实性结节、直径＜1cm的甲状腺癌可行腺叶切除。直径＞4cm的良恶性不明的结节、直径＞1cm的甲状腺癌、双侧病变、显著异型增生、有甲癌家族史或放射线暴露史的患者，均应行甲状腺全切。二、手术管理5、如果发现中央区淋巴结或对侧淋巴结受累，应进行甲状腺全切+治疗性VI区淋巴结清扫。活检证实侧颈部淋巴结有转移者需进行治疗性侧颈部淋巴结清扫。而T3/T4PTC（cN0期）、侵犯颈部淋巴结PTC（cN1b期）、或需要为制定进一步治疗方案提供信息的PTC，可进行预防性VI区淋巴结清扫（单侧或双侧）。没有淋巴结转移的T1/T2期PTC及大多数FTC不必进行预防性VI区淋巴结清扫。二、手术管理6、除外直径＜1cm的无淋巴结转移的单病灶低危甲癌，其他甲癌都应行甲状腺全切术。不建议用RAI清甲治疗代替甲状腺全切。7、病理学描述要信息完整，包括分期、血管侵袭情况、淋巴结侵袭情况、结外扩散情况及组织学亚型等。三、术后管理1、所有DTC患者均应进行AJCC/UICC分期（TNM）预测死亡风险，并用ATA临床病理3级危险分层体系评估复发风险。（见下页）2、甲状腺癌初始治疗策略ATA临床病理3级危险分层体系复发危险度符合条件低危甲状腺乳头状癌无局部或远处转移所有肉眼可见的肿瘤已被切除局部组织或结构无肿瘤侵犯无侵袭性病理组织学类型（如高细胞、小岛状、柱状细胞癌）无血管侵犯临床分期N0或病理分期N1微转移（≤5个淋巴结受累，肿瘤最大直径0.2厘米）如果已给予131I治疗，在治疗后首次131I全身显像没有发现甲状腺床外131I摄取甲状腺内，甲状腺乳头状癌滤泡亚型甲状腺内，仅包膜浸润的分化型滤泡状甲状腺癌甲状腺内，轻微血管侵犯的分化型滤泡状甲状腺癌甲状腺内，微小乳头状癌，单发或多灶性，包括BRAFV600E突变（如果BRAFV600E突变已知）ATA临床病理3级危险分层体系复发危险度符合条件中危显微镜下发现肿瘤有甲状腺周围软组织侵犯临床分期N1或病理分期N1（＞5个淋巴结受累，且所有淋巴结最大直径3厘米）治疗后首次全身131I显像发现甲状腺床外有131I摄取侵袭性病理组织学类型（如：高细胞、小岛状，柱状细胞癌）甲状腺乳头状癌血管侵犯甲状腺内，甲状腺乳头状癌，原发肿瘤直径1-4厘米，BRAFV600E突变（如果BRAFV600E突变已知）多灶性微小乳头状癌伴腺外侵犯和BRAFV600E突变（如果BRAFV600E突变已知）ATA临床病理3级危险分层体系复发危险度符合条件高危肉眼可见肿瘤侵犯甲状腺周围软组织肿瘤未完全切除出现远处转移病理分期N1伴任何转移性淋巴结最大直径≥3厘米术后血清Tg水平异常增高广泛血管浸润的滤泡状甲状腺癌（血管侵犯＞4个病灶）ATA临床病理3级危险分层体系低危中危高危年龄＜45岁中间状态＞45岁性别女男瘤体大小＜2cm＞4cm侵袭腺体内腺体外分期低高远处转移无有死亡率，%＜11353三、术后管理3、术后测定基础Tg或TSH刺激后Tg水平，有助于评估是否有残留肿瘤以及预测复发。如果术后基础Tg＜1ng/mL，预示着预后良好；如果基础或TSH刺激后Tg＞10ng/mL，说明肿瘤持续存在、切除不净、有远处转移及死亡风险上升。4、如果术后甲状腺残留程度不能确定，或者碘显像结果可能影响进一步的治疗方案，则可进行术后诊断性RAI全身显像，可用123I（1.5-3mCi）或低活度131I（1-3mCi）。给予131I诊断剂量后72小时之内应进行RAI清甲治疗。三、术后管理5、对没有任何高危风险的低危DTC患者、单病灶或多病灶PTMC患者，可不进行RAI清甲治疗。肿瘤直径1-4cm、局限于甲状腺和淋巴结内转移、或者有其他高危因素（如综合考虑年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、预示复发/死亡风险中高危的组织学表现）的中危患者需要进行RAI清甲治疗。6、ATA复发风险分层为中低危的甲癌，建议131I清甲剂量为低剂量30mCi（1.11GBq），不建议用大剂量131I。清甲前需要维持1-2周的低碘饮食。三、术后管理7、RAI治疗前，如果由于其他合并症的存在导致甲状腺激素撤药不安全，或者撤药无效，建议使用rhTSH。中低危患者可用rhTSH替代撤药，但高危患者不支持应用rhTSH。RAI清甲治疗前准备1、如患者有清甲治疗的适应证，但治疗前评估中发现残留甲状腺组织过多，应再次手术尽量切除残余甲状腺组织；2、清甲治疗虽有可能清除残余甲状腺腺叶，但不推荐以此替代手术；3、如在治疗前评估中发现可采用手术方法切除的DTC转移灶，也应先行再次手术；4、仅在患者有再次手术的禁忌证或拒绝再次手术时，可考虑直接进行清甲治疗；5、一般状态差、伴随有其他严重疾病或其他高危恶性肿瘤者，优先纠正一般状态、治疗伴随疾病，之后再考虑清甲治疗。RAI清甲治疗前准备清甲治疗前需要升高血清TSH水平。血清TSH30mU/L后可显著增加DTC肿瘤组织对131I的摄取；升高TSH水平可通过两种方式实现：①升高内源性TSH水平：全/近全甲状腺切除术后4-6周内暂不服用L-T4，或（已开始TSH抑制治疗者）停用L-T4至少2-3周，使血清TSH水平升至30mU/L以上;②使用重组人TSH（rhTSH）：在清甲治疗前，每日肌肉注射rhTSH0.9mg，连续两日，同时无需停用L-T4。（尤其适用于老年DTC患者、不能耐受甲减者和停用L-T4后TSH升高无法达标者。尚未在大陆上市）。RAI清甲治疗前准备清甲治疗前可进行诊断性全身核素显像，需使用低剂量131I（5mCi），且在诊断用药后72小时内实施清甲治疗，或以123I替代131I，不然可能造成“顿抑”现象（指诊断用途的低剂量131I使正常甲状腺组织和摄碘性转移灶减低了对随后用于治疗的高剂量131I的摄取）。清甲治疗前要求患者低碘饮食（50μg/d）至少1-2周。治疗等待期内须避免应用含碘造影剂和药物（如胺碘酮等）。有条件可监测尿碘含量。治疗前育龄女性应做妊娠测试。女性治疗后6-12月内避免受孕，男性3个月。四、动态风险评估对于复发风险，除在初始时进行评估以外，还应在随访中动态修订。患者对初始治疗的反应或随访中某一时间点的临床状态可分为“反应良好”、“生化反应不完全”、“结构反应不完全”、“反应不确定”四种。四、动态风险评估•反应良好：是指临床、生化及结构上都没有肿瘤存在。对反应良好的患者可以降低复查频率和强度，放宽TSH抑制目标。•生化反应不完全：是指Tg水平升高，但没有定位病灶。如果Tg水平稳定或逐渐降低，应持续TSH抑制治疗，并动态观察；如果Tg水平持续升高，则需要进行影像学检查以及更频繁的监测，考虑加用其他治疗手段。四、动态风险评估•结构反应不完全：是指持续存在局部肿瘤病灶或远处转移。对这类患者，需要根据病灶大小、部位、生长速度、对RAI及FDG的摄取情况、症状和病理学表现来决定是否进一步治疗或继续观察。•反应不确定：是指没有特异性的生化或结果改变，不能区分良恶性。需要采用适宜的影像学检查对非特异性病灶进行动态观察，并监测Tg水平。总结1、甲状腺癌术前应行超声检查及声带评估2、低危DTC患者可行腺叶切除术3、术后可根据Tg水平来决定是否进行RAI清甲治疗4、低危DTC患者、单病灶或多病灶PTMC患者无需清甲治疗5、中高危DTC患者可行清甲治疗6、RAI清甲宜采用低剂量（30mCi）加rhTSH7、治疗过程中应使用ATA复发风险分层系统，根据患者对治疗的反应动态评估复发风险，再相应地调整治疗方案。2015ATA指南对甲状腺癌TSH抑制目标的更新分化型甲癌（DTC）患者TSH抑制治疗可使DTC术后复发率显著降低，患者的生存时间显著延长。TSH抑制水平与DTC的复发、转移和相关死亡的关系密切，尤其对高危DTC患者。但长期甲状腺激素抑制治疗会出现心血管疾病(房颤)和骨质疏松，尤其是在老年女性患者中更为明显。TSH抑制水平更新要点DTC复发与进展危险度高的患者TSH0.1mU/L；如果伴有L-T4治疗的不良反应（房颤、骨质疏松等）时，推荐TSH0.1-0.5mU/L；DTC复发与进展危险度低的患者，均推荐TSH0.5-2mU/L。孕妇甲状腺结节的管理1、对于甲状腺功能正常或减退的孕妇，可以行甲状腺结节FNA检查。（强烈建议，中等质量证据）2、对于血清TSH水平降低且仍已持续16周以上的妊娠女性，FNA可推迟到怀孕和哺乳期结束后。如果血清TSH仍然较低，可应用放射性核素扫描评估结节功能。（强烈建议，中等质量证据）孕妇甲状腺结节的管理3、如果在孕早期通过细胞学检查确诊甲状腺乳头状癌（PTC），应进行超声监测。如PTC在妊娠24-26周前显著增长，或通过超声检查发现颈部淋巴结肿大等可疑转移性疾病，应考虑在妊娠后期进行手术；如病变在妊娠中期保持稳定，或者在妊娠后半期才被确诊，手术可推迟到分娩后。（弱推荐，低质量证据）孕妇甲状腺结节的管理4、FNA疑似诊断PTC时，应通过甲状腺激素治疗将孕妇血清TSH水平维持在0.1-1.0mU/L之间。（弱推荐，低质量的证据）2015ATA甲状腺髓样癌指南解读•新指南将遗传性甲状腺髓样癌中不同的RET基因突变定义为A、B、C、D4个等级，从A到D级肿瘤的恶性度增高。MEN2综合征的分类•MEN2综合征（多发性内分泌腺瘤病2型）分两大类：MEN2A及MEN2B，其中MEN2A约占95%。以往认为仅家族性甲状腺髓样癌(FMTC)为MEN2A的一种特殊类型，而新指南将MEN2A分为4个变种：经典型MEN2A、伴随皮肤苔藓淀粉样变(CLA)的MEN2A、伴随先天性巨结肠(HD)的MEN2A及FMTC。MEN2A综合征•经典型MEN2A在MEN2A中最为常见，表现为甲状腺髓样癌，及少数患者的肾上腺嗜铬细胞瘤（PHEO）及甲状旁腺亢进(HPTH)。除甲状腺髓样癌外，嗜铬细胞瘤及甲状旁腺亢进的临床表现外显性因不同基因及不同家系均有差异。•FMTC指家族中除MTC外无嗜铬细胞瘤及甲状旁腺亢进的表达。MEN2B综合征•除MTC及嗜铬细胞瘤外还表现为特征性外貌、眼部异常、骨骼畸形及消化道节细胞神经瘤病，消化道梗阻的临床表现；•MEN2B中95%的患者为16号外显子M918T突变，75%的MEN2B为散发病变，即新生突变者，25%患者为家族性发病。因为M918T突变为致死性突变，故MEN2B常常幼年期发病又无法治愈。遗传性髓样癌的预防性治疗•ATA最高危及ATA高危推荐的预