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常见自身免疫性疾病的药物治疗自身免疫性疾病是指机体对自身抗原产生免疫反应而导致自身组织损伤所引起的疾病。共同特点：①病因大多不明，女性多于男性；②血液中存在高效价自身抗体和/或致敏的自身免疫反应淋巴细胞；③病程反复，呈慢性迁延的过程；④有明显的家族倾向性；⑤可在实验动物中复制出疾病模型。类风湿关节炎(RheumatoidArthritisRA)概述RA：一种主要侵犯周围关节的全身性自身免疫性疾病临床特征：慢性、对称性、多关节炎，严重时可造成关节畸形基本病理改变：滑膜炎（synovitis）•患病率0.32~0.36%,低于欧美白人1％•好发于中年女性•成人任何年龄均可发病，30~45岁最常见•男女之比1：2~4概述尚未完全明确１遗传易感性:同卵孪生共同患病机会为27%左右,双卵孪生为5%；HLA-DR4，DQ２感染因素：改变滑膜或淋巴细胞的基因表达及其性能活化各种免疫细胞产生抗体并释放细胞因子分子模拟学说3性激素：病因发病机制某种抗原吞噬消化递呈T细胞巨噬细胞B细胞IL-1TNFIL-2r-干扰素类风湿因子激活IL－1促进花生四烯酸代谢、激活胶原酶和破骨细胞TNFa直接参与炎症过程，破坏关节软骨和骨IFN-r和IL－2促进巨噬细胞的增殖IL－2促进淋巴细胞的增殖CD4+T细胞浆细胞诱发炎症1、关节表现(ArticularManifestations)2、关节外表现(Extra-ArticularManifestations)临床表现（clinicalmanifestion）１、关节表现表现在一些特有关节关节受累呈对称性（symmetric）主要侵犯腕（wrists）、掌指关节[metacarpophalangeal(MCP)joints]、近端指间关节[proximalinterphalangeal(PIP)joints]，其次是足趾(feet)、膝(knees)、踝(ankles)、肘(elbows)、髋、肩、颞颌关节等。远端指间关节[distalinterphalangeal(DIP)joints]很少受累１、关节表现1.１晨僵(MorningStiffness)出现于95％的RA患者中，晨僵持续的时间和关节病变的程度成正比，可作为观察疾病活动性的指标之一。１、关节表现1.2肿胀和疼痛(SwellingandPain)呈持续性、对称性、反复发作性，疼痛关节常伴有压痛关节肿关节腔积液、周围软组织炎、滑膜炎软组织肿胀为早期表现，在近端指间关节典型的呈梭型肿胀（fusiformorspindle-shapedenlargement）关节活动受限呈梭形肿胀,由于关节积液和滑膜炎引起的,是类风湿关节炎的特征性改变关节表现-肿胀(Swelling)１、关节表现1.3关节畸形（Deformity）尺侧偏斜和半脱位（Ulnardeviationandsubluxation）天鹅颈（Swan-neckdeformity）纽扣花（boutonnieredeformity）肌肉萎缩（Muscleatrophy）关节表现-畸形(Deformity)左手MCP尺侧偏斜、半脱位,双手背肌有肌肉萎缩第２、３、４手指关节天鹅颈样畸形第５纽扣花样畸形关节表现-畸形(Deformity)关节表现-畸形(Deformity)１、关节表现1.4关节功能障碍Ⅰ级：能照常进行日常生活和各项工作Ⅱ级：可进行一般的日常生活和某种职业工作，但对参与其它项目活动受限。Ⅲ级：可进行一般的日常生活，但参与某种职业工作或与其它项目活动受限。Ⅳ级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限。１、关节表现1.5关节X线检查对诊断、分期、监测病情变化以及疗效的判定均有重要意义。Ⅰ期关节端骨质疏松Ⅱ期关节间隙狭窄Ⅲ期出现骨质破坏Ⅳ期关节半脱位、纤维性或骨性强直２关节外表现(Extra-ArticularManifestations)２.１类风湿结节(20～30％)（rheumatoidnodules）出现于20～30％的患者，主要出现于关节隆突部位和受压部位之皮下，如前臂、肘鹰嘴突附近、枕和跟腱。表明疾病活动。类风湿结节（rheumatoidnodules）２关节外表现(Extra-ArticularManifestations)２.２血管炎（Vasculitis）重症RA表现之一Episcleritisispresentinthesuperficiallayersofthenasalportionoftheeye.Vasculitisvasculitis２关节外表现(Extra-ArticularManifestations)２.３肺pulmonaryinterstitialfibrosisLargenodulesareseeninthepulmonary２关节外表现(Extra-ArticularManifestations)2.４其它系统如：心、肾、胃肠、神经、血液等干燥综合征约30～40％，口干、眼干不著实验室检查血象轻中度贫血、疾病活动时血小板可升高血沉、C反应蛋白疾病活动时升高，无特异性。类风湿因子、抗角蛋白抗体（AKA）、抗环氨酸多肽抗体（CCP）治疗控制关节炎症，缓解症状保持关节功能，防止畸形促进关节修复，改善关节功能早期诊断，早期治疗联合用药功能锻炼治疗目的治疗原则药物治疗改善症状抗风湿药（symptommodifyinganti-rheumaticdrugs,SM-ARDs)※非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugsNSAIDs)※糖皮质激素（glucocorticoid）※慢作用抗风湿药（DMARD/免疫抑制剂）控制疾病的抗风湿治疗药（diseasecontrollinganti-rheumatictherapy，DC-ART）迄今尚无有效的DC-ART药物药物治疗机制及选用１、非甾体抗炎药（NSAIDs）•机制：环氧化酶抑制剂•具有退热、止痛、抗炎、消肿作用。•不良反应：胃肠反应（糜烂、溃疡、出血穿孔）外周血细胞减少出血肾、肝损害哮喘等。选择性COX-2抑制剂（如昔布类）与传统的NSAIDs比，能明显减少胃肠道不良反应•目前常用：布洛芬、双氯芬酸、美洛昔康、COX-2选择抑制剂等。•重要原则：不联合应用，只有在一种NSAIDs足量使用1~2周无效后才更改为另一种。•对症治疗可缓解关节疼痛及晨僵，不能更改病程和预防关节破坏NSAIDs作用机制感染或理化因素细胞膜花生四烯酸磷脂酶A2皮质激素脂氧合酶白细胞血小板羟基二十四碳四烯酸白三烯环氧合酶NSAIDs内过氧化物酶(PGG2PGH2)前列环素(PGI2)前列腺素(PGE1、PGE2)血检素A2（TXA2）维护肾及血小板功能保护胃、十二指肠粘膜炎症、疼痛抗炎镇痛胃肠毒性肾毒性90年代初对COX-1和COX-2的认识：花生四烯酸COX-2产生COX-1生成内毒素细胞因子分裂素糖皮质激素NSAIDs炎症部位——巨噬细胞——滑膜细胞——内皮细胞——软骨细胞——肠癌细胞胃粘膜小肠肾脏血小板炎症反应生理作用激活抑制花生四烯酸胃肠道肾血小板发炎部位•巨噬细胞•滑膜细胞•内皮细胞(--)NSAIDs非甾体抗炎药前列腺素前列腺素抗炎药的新目标：COX-2COX-2特异性抑制剂COX-1(基础性)COX-2(诱导性)近期发现提示：①COX-1：a.不仅是生理酶，也是诱导酶；b.它参与炎症并有加重炎症的作用；c.它不是唯一产生胃保护性酶，单纯缺乏也不足以引起胃病变；d.COX-1对正常的生长和发育不是主要的。②COX-2：a.不仅是诱导酶，同样是胃肠、肾和心肺组织的生理酶；b.维持粘膜的完整性及对受损粘膜的修复；c.维护肾的正常发育、稳定肾内环境，维持肾血流和调节水钠平衡；d.维护心肺功能。e.同时有致炎和抗炎的功能。药物治疗机制及选用２、糖皮质激素•抗炎迅速减轻关节肿痛，不能阻止病情进展。•适应症１.改善生活质量（小剂量泼尼松每日10-15mg）２.严重血管炎３.局部应用。（重症患者，剂量视病情而调整）•桥梁可作为DMARDs起效前的“桥梁”作用，或疗效不满意时的短期措施。•重视副作用须纠正单用激素的倾向，不能长期大量应用。糖皮质激素作用机理皮质激素受体皮质激素防止activatorprotein-1和NF-kB与DNA结合，从而减少促炎症因子基因的表达内分泌和代谢作用IL-4、IL-10、IL-13、TGFβ、Lipocortin-1抑制促炎症因子的产生３、慢作用抗风湿药（SAARD/DMARD/免疫抑制剂）•作用机制较复杂•较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药(SAARD)•目前控制RA的主要药物，有改善、延缓和阻止病情进展作用，故又称改变病情药（diseasemodifyinganti-rheumaticdrugs，DMARD)•通过影响RA的不同病理过程，有控制病情进展的可能。•一般首选甲氨蝶呤（MTX）药物治疗机制及选用机理：抑制二氢叶酸还原酶，影响DNA合成。起效：2～3周用法：每周一次，每次10～15mg。副作用：不大，个别人恶心、过敏甲氨蝶呤MTX：是治疗RA的首选药物SAARD的重要作用机制药名作用机制柳氮磺吡啶不太清楚。本药在肠道分解为5-氨基水杨酸和磺胺吡啶。前者抑制前列腺素并清除吞噬细胞释放的致炎性氧离子。关节炎患者服药12周后，周围血活化淋巴细胞减少。金制剂抑制单核-巨噬细胞分泌IL-1抗疟药通过改变细胞溶酶体的PH，减弱巨噬细胞的抗原递呈功能及IL-1的分泌，也减少淋巴细胞活化青霉胺通过硫基改变T、NK、单核细胞膜的受体，以改变细胞反应性硫唑嘌呤干扰腺嘌呤、鸟嘌呤核苷酸的合成，使活化淋巴细胞合成和生长受阻环磷酰胺交联DNA和蛋白阻止细胞增长甲氨蝶呤通过抑制二氢叶酸还原酶抑制嘌呤、嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴细胞合成和生长受阻来氟米特其活性代谢物通过抑制二氢乳清酸脱氢酶抑制嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴细胞合成生长受阻麦考酚吗乙酯其活性代谢物通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制鸟嘌呤核苷酸，使活化淋巴细胞合成生长受阻环孢素抑制IL-2合成和释放，抑制、改变T细胞的生长和反应雷公藤总甙抑制淋巴细胞，抑制免疫球蛋白，抑制前列腺素DMARDs联合用药方案•MTX+柳氮磺吡啶•MTX+羟氯喹•MTX+环磷酰胺•MTX+青霉胺•MTX+金诺芬•MTX+硫唑嘌呤•MTX+植物药（雷公藤多甙、白芍总苷）如MTX不能耐受，可改用来氟米特或其他DMARDs早期DMARDs联合治疗是减少致残的关键金字塔方案下台阶－桥方案锯齿模式RA常用药物治疗方案金字塔方案（Therapeuticpyranid）RA滑膜炎及关节损害主要集中在疾病最初两年内发生，此方案不仅不能治愈疾病，反而延误治疗时机。下台阶－桥方案锯齿模式治疗药物的相互作用•糖皮质激素与MTX合用可加重后者的毒性作用•糖皮质激素联用可提高免疫抑制作用•NSAIDs可抑制MTX肾排泄，增加MTX毒性生物制剂及展望•TNF-α拮抗剂：infliximab（Remicade）单克隆抗体etanercept（Enbrel）可溶性受体融合蛋白•IL-1拮抗剂：Anakinra受体拮抗剂•CD20：单抗Note：感染、停药后反复展望：干细胞移植基因治疗系统性红斑狼疮(SystemicLupusErythematosus,SLE)●概念●病因和发病机制●病理●临床表现●实验室检查●诊断与鉴别诊断●治疗与预后是一种累及全身多个系统的自身免疫性疾病，血清中出现多种自身抗体。发病率70/10万男女之比1：7～10概念二、病因和发病机制(PathogenyandPathogenesis)免疫学异常病因和发病机制?环境多种自身抗体雌激素遗传病因（－）遗传因素（多基因病）1.遗传易感性●同卵双胎，共患SLE几率25%～70%，5～10倍于异卵双胎。●SLE患者的第一代亲属，发病率5％，8倍于正常人家庭。2.基因与自身抗体、临床亚型及疾病严重程度有关：●HLA-DQB1与抗ds-DN