阿尔茨海默病-诊治指南

阿尔茨海默病诊治指南及防治新策略暨南大学附属广州市红十字会医院徐武华一、关于痴呆领域常见的误区它是一个病；它的发病率很低，至少是在农村它不重要它的病因和发病机制很单纯它很难诊断它很难治疗关于痴呆领域常见误区的正确解读它不是一个病，而是一组疾病或症候群。它是一种常见病，而且几乎没有国家、民族、城乡和性别之间的差异。它很重要，是生活质量的重要指标，也会引发其他疾病。它的病因和发病机制非常复杂：交叉、重叠、大量的未知区域等待我们探索。晚期诊断不难，早期诊断较难。早期治疗效果好，晚期诊断效果差。01020304060708090100年龄岁例数/100卒中痴呆DementiaPDAD是一种年龄相关的常见病和高发病0510152025303540455065-7475-8485+AD患病率（％）年龄患病率65-74＝3％75-84＝18.7%85+＝47％美国的流行病学资料%二、血管性疾病所致痴呆缺血性血管病所致痴呆多发梗死性痴呆关键部位脑梗死性痴呆大面积梗死性痴呆皮质下动脉硬化性白质脑病出血性血管病所致痴呆蛛网膜下腔出血所致痴呆亚急性慢性硬膜下血肿所致痴呆淀粉样变性脑血管病一、变性病所致痴呆•阿尔茨海默病•额颞叶痴呆•路易体痴呆•帕金森病性痴呆•亨廷顿病性痴呆中华医学会《老年期痴呆防治指南》痴呆的分型（病因学分类1）痴呆的分型（病因学分类2）三、颅脑外伤性痴呆四、感染相关性疾病所致痴呆•多发性硬化性痴呆•人类免疫缺陷病毒病(HIV)性痴呆•克雅病性痴呆•特异或非特异性感染所致痴呆•神经梅毒性痴呆•进行性多灶性白质脑病五、物质中毒所致痴呆•酒精中毒性痴呆•一氧化碳中毒性痴呆•重金属中毒性痴呆•有机溶剂中毒性痴呆•其他物质所致痴呆六、颅脑肿瘤性痴呆七、代谢障碍性痴呆•甲状腺功能减退性痴呆•皮质醇增多症性痴呆•维生素8，z缺乏性痴呆•叶酸缺乏性痴呆•硫胺缺乏性痴呆•烟酸缺乏性痴呆•脑缺氧性痴呆八、其他原因正常压力脑积水性痴呆癫痫性痴呆系统性疾病所致痴呆中华医学会《老年期痴呆防治指南》指南推荐：痴呆的鉴别诊断流程图贾建平，等.中国痴呆与认知障碍诊治指南.北京，人民卫生出版社，2010失语、失认、失用、失算等淡漠、思维缓慢等如舞蹈样动作、震颤、不自主运动、共济失调等主要为抑郁指南推荐的痴呆诊断工具（1）：病史采集和体格检查病史采集：病史的完整性和准确性对痴呆和CI的诊断极为重要。体格检查：包括一般查体和神经系统查体，对痴呆的病因诊断和鉴别诊断具有重要的意义，同时能够明确患者伴发的其他疾病。贾建平，等.中国痴呆与认知障碍诊治指南.北京，人民卫生出版社，2010总体认知功能评估：MMSE是国内外应用最广的筛查量表，它在识别正常老人和痴呆有较好的敏感度和特异度，但对识别正常老人和MCI，MCI与痴呆作用有限。（1级证据）MoCA在区分正常老人和MCI和轻度AD的敏感度分别为90%和100%，同时对PDD的识别也优于MMSE。（Ⅱ级证据）MoCA最大的缺陷是国内缺乏公认的年龄和文化程度校正常模和全国统一翻译的版本。痴呆诊断工具（2）：认知评估记忆力检查：记忆分为工作记忆（对信息暂时性的加工储存）、情景记忆（有关生活情景的实况记忆）、语义记忆（对词语意义和一般知识的记忆）和内隐记忆（不需要有意识提取的技术和操作程序）抑郁患者可有反应迟钝，记忆力减退，易与痴呆混淆，词语延迟回忆有助于鉴别。（1级证据）AD时由于海马-内侧颞叶萎缩而损害信息储存，在新的AD诊断指南中，情景记忆损害是诊断的核心症状。与AD相比，VaD、DLB、PDD记忆相对保留，而且主要累及信息的提取，线索提示和再认能提高记忆成绩。（Ⅱ级证据）记忆力评估是痴呆诊断和鉴别诊断的重要环节，尽可能对所有患者进行记忆力评估（A级推荐）记忆力评估应该包括情节记忆和词义记忆（B级推荐）情景记忆模式•执行能力：是一个复杂的过程，涉及计划、启动、编序、运行、反馈、决策和判断，其核心成分包括抽象思维、工作记忆等。执行能力障碍常影响语言的流畅性，患者语量减少，刻板，思维固化、注意缺陷等，与前额皮质破坏有关。痴呆诊断工具（3）：BPSD评估精神行为症状的评估：behavioralandpsychologicalsymptomsofdementia;BPSD。按症群分为神经症性、情感性、精神病性、人格改变和谵妄。AD最常见为淡漠、激越、抑郁焦虑和易怒，而幻觉出现晚。Ⅲ级证据人格改变和社会行为异常是FTD的最早、最突出的核心症状。Ⅲ级证据反复生动而详细的视幻觉是DLB的核心诊断特征之一，有助于鉴别PD和非LB性PDS。Ⅱ级证据视幻觉对区分DLB和AD的特异度高达99%。Ⅱ级证据痴呆诊断工具（4）：日常能力评估和共病评估日常能力的评估共病的评估痴呆诊断工具的推荐（5）：体液检查血液和尿液生化检查的目的：①发现存在的伴随疾病或并发症；②发现潜在的危险因素；③揭示痴呆的病因；迄今为止，尚无一项体液生化标志物能够用于AD以及其他类型痴呆的诊断。我们的研究显示：血浆Aß变量在自然衰老过程中呈现年龄相关性变化，中年阶段是血浆Aß变量开始变化的关键时期。9.XuWH,etal.PlasmaantibodiestoAβ40andAβ42inpatientswithAlzheimer’sdiseaseandnormalcontrols.BrainRes.1219:169-179.脑脊液检查：Aβ、总tau蛋白、P-tau和14-3-3蛋白含量的检测有助于了解痴呆的病因，区分痴呆和非痴呆人群（Ⅱ级证据），并在一定程度上有助于鉴别不同类型的痴呆（Ⅲ级证据）。指南推荐：当怀疑痴呆的病因为CNS炎症、血管炎或脱髓鞘疾病所致时，推荐进行CSF常规检查，包括压力、细胞计数、葡萄糖和蛋白定量和（或）蛋白电泳。（专家共识）当拟诊AD时，推荐进行CSFT-tau、P-tau和Aβ42检测。（B级推荐）对快速进展的痴呆患者推荐进行CSF14-3-3蛋白检测。（B级推荐）14-3-3蛋白对于诊断CJD意义重大痴呆诊断工具（6）：神经影像学检查海马萎缩是AD早期标志（1级证据），NAA水平下降和MI/Cr以及Cho/MI比值升高提示AD.(Ⅱ级证据）痴呆诊断工具（7）：基因检测AD易感基因贾建平，等.中国痴呆与认知障碍诊治指南.北京，人民卫生出版社，2010LancetNeurol2007;6:734–746AD的诊断标准BrunoDubois,UnivPierreetMarieCurie–Paris6,FranceHowardHFeldman,UnivofBritishColumbia,CanadaClaudiaJacova,PostdocStevenTDeKosky,UnivofPittPascaleBarberger-Gateau,UnivVictorSegalenBordeaux2,FranceJeffreyCummings,UCLAAndréDelacourte,BâtimentGérardBiserte,Lille,FranceDouglasGalasko,UCSDSergeGauthier,DouglasHospital,Montreal,CanadaGregoryJicha,UnivofKentuckyJohnO’Brien,NewcastleGeneralHospital,UKFlorencePasquier,LilleUniversityHospitalPhilipScheltens,VUUnivMedicalCenter,Netherlands诊断修订的背景1.1984年诊断标准的特异性欠佳：accuracy65–96%,specificity23–88%2.对非AD痴呆认识的提高3.对AD表现认识深入4.早期干预的需要5.MCI概念的不确定性6.MCI与AD的关系7.AD的新的生物学标志物“新”诊断方案的特点•与1994年单纯凭借临床症状+神经心理+/-神经影像学证据作出AD诊断的方式不同，新标准纳入了近30年的研究成果：临床表现（A）+脑结构异常（B）/分子影像学证据（D）/生化改变(C)；或确定的AD基因异常(E)。•目的：尽可能早在患者进入不可逆阶段之前，采取有效的干预措施。核心证据:早期情景记忆损害(A)•患者本人或知情者反映一个逐步的进展性的记忆功能改变，至少持续6个月以上。–往往与抑郁相关联–照理者的观察更重要(objectivememoryperformance)–注意个体前后的对比(prodromalAD)显著的、可被检测的情景记忆损害客观证据•延迟回忆:(recalldeficitwithintrusions,discriminatecontrol90%,otherdementia80%)•鉴别：抑郁,生理衰老,额颞痴呆,额叶皮质下型痴呆.•神经心理学测试：自由回忆和提示回忆–AD回忆受损–极轻微的AD也有可检测的减退支持点：(结构影像学)MRI示内侧颞叶结构萎缩(B)•出现率：–AD:71%–96%–MCI:59%–78%–正常衰老:29%•对于AD与对照组区别:–定性分析海马萎缩–海马薄扫或三维体积测定–敏感性、特异性上调至85%异常的脑脊液生化学(C)•AD特异性生物学标志物:Aβ42,t-tau,p-tau–AD:Aβ42↓,t-tau↑,p-tau↑–Aβ42：抑郁(-),↓inDLB,FTD,VaD–t-tau：抑郁(-),轻度增高↑inDLB,FTD,明显增高↑CJD•二者联合后，敏感性85%–94%，特异性83%–100%•预测MCI转化AD:Aβ42↓,t-tau↑,p-tau↑发病风险增加17-20倍.–推荐改良的spinalneedle(Sprotte24g)腰穿针特定脑区代谢障碍+分子神经影像学(D)•PET:双侧颞顶叶下降，后扣带回亦常见(敏感性/特异性86%).–联合脑活检：敏感性88–95%，特异性62–74%–由于教育程度等造成“认知保留”现象可见于各个阶段•鉴诊:–DLB与AD：视皮质联合分析后敏感性86%–92%特异性80%–81%–FTD与AD：联合分析额叶后敏感性78%，特异性71%.•AD与小血管性VaD：敏感性75%–88%,特异性18%–53%家族遗传性基因异常(E)•21号染色体(APP),或14号(早老素1),或1号(早老素2).二、阿尔茨海默病（AD）：仅仅是一种退行性疾病？！2.1经典的AD临床病理学特征1、大体：脑重减轻、沟回增宽，脑室扩大2、神经元外：以Aβ沉积为核心的老年斑（SP)和神经纤维毡丝(NT)的大量出现3、神经元内：以异常磷酸化tau为主要成分的神经纤维缠结的形成4、大量的神经细胞丢失和颗粒空泡变性神经纤维缠结（NFT）、神经毡丝（NT)和神经炎性斑块（NP）.1、Schindowskietal(2000).AmJPathol,156(1):15-20NT致密的SP结构致密的和弥散的老年斑（SP)和血管淀粉样变性.徐武华，等(2006)中华神经医学杂志,5:559-561.OideT,etal.(2006)NeuropatholAppliedNeurobio,32:539-556.老年斑（SP）的成熟过程：弥散斑－早期斑－成熟斑－燃尽斑AD的临床特点严重的痴呆与神经系统定位体征的缺乏是其最大的临床特点•好发于老年或老年前期；•临床突出表现为：全面性和进行性的认知功能减退（包括记忆力、定向力、执行能力、视空间障碍、判断能力和新知识学习能力等；•记忆障碍是必须的，而且是首发的症状；•精神行为症状多见，运动症状罕见；•神经系统体格检查常无阳性体征。•AD最大的临床特征是严重的认知功能障碍与匮乏的神经系统体征形成的巨大反差；•认知功能障碍程度主要与NFT数量，而不是斑块的数量相关视空间障碍：照画图画钟试验(CDT=1分)NFT的成熟与扩张过程与临床症状更吻合4、BraakH.,BraakE.(1991).ActaNeuropathol.(Berl),82(4):239-259.NFT在脑内的特征