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药物相互作用与静脉注射药物配伍禁忌药物相互作用对药动学的影响1药物相互作用对药效学的影响32静脉注射药物的配伍禁忌•病例：患者，女性，60岁，因上呼吸道感染，咳嗽，胸闷，全身疼痛去当地村卫生所就诊，给予头孢曲松钠4g、地塞米松5mg、利巴韦林600mg加入0.9％氯化钠注射液500ml中混合静脉滴注。约20分钟后突感呼吸困难，心慌，胸闷，四肢、口唇紫绀，言语不清，神志恍惚，继而四肢厥冷，心跳停止，立即给予肾上腺素、多巴胺、西地兰(去乙酰毛花苷注射液)等抗过敏、抗休克、强心等治疗后，抢救八小时无效，患者死亡。••如何合理联合用药?•必须关注药物之间的相互作用。•药物相互作用：同时或相继使用两种或两种以上的药物时，其中一种药物作用的强度、持续时间甚至作用性质受到另一种药物的影响而发生明显改变的现象。•分类体内药物相互作用药动学•药效学•体外药物相互作用•（一）影响吸收•（二）影响分布•（三）影响代谢•（四）影响排泄（一）影响吸收口服给药口腔黏膜胃粘膜小肠粘膜结肠直肠少量酸性药物可吸收药物吸收的主要部位门静脉肝血液循环1.胃肠道pH值的影响酸性药物在碱性环境中解离度高，脂溶性低，不易跨膜转运，不易吸收。例：水杨酸+碳酸氢钠水杨酸吸收例：铁制剂+四环素难溶解络合物2.络合作用的影响3.吸附作用的影响例：患者，女，40岁，诊断为尿路感染、急性肠炎，医生给予头孢羟氨苄胶囊和蒙脱石散治疗，病人连续服用3天，疗效不明显。请分析疗效不明显的原因是什么？用药分析:蒙脱石散为收敛吸附剂类止泻药，主要成分为蒙脱石，可吸附和固定消化道的病毒、细菌及其产生的毒素和气体等，减少这些攻击因子的致病作用，具有显著的止泻作用，治疗急性肠炎；头孢羟氨苄胶囊用于治疗敏感菌所致的尿路感染。但两药同时应用时，由于蒙脱石散吸附力强，对头孢羟氨苄有明显吸附作用，不利于头孢羟氨苄发挥抗菌作用，可以先服用头孢羟氨苄1小时后再服用蒙脱石散，这样互不影响疗效。具有吸附作用的药物：思密达、药用炭、矽碳银、阴离子交换树脂如考来烯胺、考来替泊等，能吸附很多有机化合物，如维生素、抗生素、激素和生物碱等。4.胃肠运动的影响例：抗胆碱药溴丙胺太林（普鲁本辛）延缓胃排空，使对乙酰氨基酚的吸收减慢•延缓胃排空：阿托品、颠茄、丙胺太林等，延缓药物的吸收。•增加肠蠕动：甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙比利等，减少药物在肠道中的滞留时间，影响吸收。•例：医生给一位消化不良的患者开写如下处方，请分析是否合理，为什么？•Rp：•多潘立酮片10mg×15•用法：10mg/次，3次/日，饭前服•胃蛋白酶片0.2×15•用法：0.2g/次，3次/日，饭前服分析：不合理。多潘立酮是胃动力药，促进胃肠蠕动，缩短胃蛋白酶在胃内的作用时间，影响胃蛋白酶的消化作用。（二）影响分布血红蛋白非结合药物结合态药物产生作用血红蛋白非结合药物产生作用亲和力最高的药物将会从蛋白结合位点置换出部分亲和力低的药物，增加被置换药物的血浆浓度。结合率高的药物被置换的药物引起后果长效磺胺类、水杨酸类、保泰松、呋塞米磺酰脲类血糖过低保泰松、水杨酸类、氯贝丁酯、苯妥英钠双香豆素、华法林凝血障碍，导致出血水杨酸类、磺胺类、呋塞米甲氨蝶呤血细胞减少症、血质不调乙胺嘧啶奎宁金鸡钠反应、白细胞减少呋塞米水合氯醛出汗、脸潮红、血压升高维拉帕米卡马西平、苯妥英钠增强两药毒性水杨酸类维拉帕米增强维拉帕米降压效应及其毒性表1药物在血浆蛋白的置换关系（三）影响代谢药酶诱导剂和药酶抑制剂•药酶诱导剂凡能使肝药酶的活性增强或合成加速的药物，如苯巴比妥、苯妥英、利福平等，它可加速药物自身和其它药物的代谢。•药酶抑制剂凡能使药酶活性降低或合成减少的药物，如氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼等。它能减慢其他药物的代谢，使药效增强。药物其他被同种CYP450酶代谢的药物CYP450酶药物使酶的合成增加或活性增强。诱导作用药物其他被同种CYP450酶代谢的药物CYP450酶抑制作用药物使酶的合成减少或活性降低。表2常见的酶诱导剂和酶抑制剂及相互作用药物种类受影响的药物诱导剂巴比妥类氯霉素、氯丙嗪、可的松、香豆素类、洋地黄毒苷、地高辛、阿霉素、雌二醇灰黄霉素华法林卡马西平氨基比林、可的松、地高辛苯妥英可的松、地塞米松、地高辛、茶碱利福平香豆素类、地高辛、糖皮质激素类、美托洛尔、口服避孕药、普萘洛尔、奎尼丁抑制剂氯霉素、异烟肼安替比林、双香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲西咪替丁氯氮卓、地西泮、华法林双香豆素苯妥英去甲替林、口服避孕药安替比林保泰松苯妥英、甲苯磺丁脲24定义：药物的原形或代谢物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。它与生物转化合称为消除。肾脏排泄肾小球滤过肾小管分泌(主动分泌通道,竞争性抑制)肾小管重吸收（被动扩散，尿液pH）同类药物间在肾小管主动分泌时，可使另一种药物排泄量减少、药量增加并使药效延长的现象。如丙磺舒和青霉素联用即可出现（四）影响排泄1.作用相加或增加疗效例：磺胺甲噁唑与甲氧苄啶合用。嘌呤、嘧啶二氢喋啶L谷氨酸++NH2COOH二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸一碳转移酶合成蛋白质二氢叶酸合成酶外源性叶酸（人及动物）NH2SO2NH2磺胺类（-）PABA甲氧苄啶（-）2.协同作用和减少不良反应例：硝酸酯类与β受体阻断药合用治疗心绞痛的效应作用硝酸酯类β受体阻断药硝酸酯+β受体阻断药动脉压↓↓↓↓心率↑（反射性）↓↓心肌收缩力↑（反射性）↓抑制/不变射血时间缩短延长不变舒张期灌流时间缩短延长延长左室舒张末压↓↑不变/降低心脏容积↓↑不变/缩小3.敏感化作用一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强，即敏感化现象。例：排钾利尿药可使血钾减少，从而使心脏对强心苷敏感性增强，发生心律失常。例：利血平(NA耗竭)、胍乙啶(阻滞交感神经末稍释放NA)导致肾上腺素受体超敏，从而使具有直接作用的拟肾上腺素药(NA、AD)的升压作用增强。4.拮抗作用阿托品拮抗M胆碱受体激动剂普萘洛尔拮抗-肾上腺素受体激动剂酚妥拉明拮抗-肾上腺素受体激动剂纳络酮拮抗吗啡4.拮抗作用例：诺氟沙星与乳酶生联用乳酶生为活的乳酸杆菌干燥制剂，诺氟沙星能使乳酸杆菌灭活而降低药效。4.拮抗作用例：阿莫西林与妈咪爱联用妈咪爱是一种复方乳酸菌健肠剂,内有活的粪链菌和枯草杆菌。与阿莫西林合用则会被其杀死,使妈咪爱失效,同时阿莫西林也因妈咪爱的存在而降低了疗效。必须合用时,需间隔2h以上。5.增加药品不良反应阿托品与氯丙嗪合用，引起胆碱能神经功能过度低下的中毒症状。氨基糖苷类互相配伍，耳、肾霉性亦增加。氨基糖苷类与第一代头孢菌素类合用，肾毒性增加。氨基糖苷类与高效利尿药合用，耳毒性增加。药物相互作用对药动学的影响1药物相互作用对药效学的影响32静脉注射药物的配伍禁忌•分类：•可见配伍禁忌包括溶液混浊、产气、沉淀、结晶及变色。可见配伍禁忌，应在混合后仔细观察，大多数是可以避免的。•不可见配伍禁忌包括水解反应、效价下降、聚合变化等。1.产生沉淀•举例：头孢哌酮钠舒巴坦钠与葡萄糖酸钙存在配伍禁忌。•分析：形成络合物。•头孢哌酮钠母核头孢烯4-位上有羧酸钠,遇钙离子产生头孢烯4-羧酸钙沉淀。故配制头孢哌酮钠时应使用pH较高、不含钙的输液溶媒。•不能加入含钙输液中的药物还有头孢曲松钠、头孢拉定等。•多数生产企业的注射用头孢哌酮钠说明书[药物相互作用]项中指出：•本品与氨基糖苷类抗生素联合用药时不可同瓶滴注，因可能相互影响抗菌活性。•本品与下列药物注射剂有配伍禁忌：阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素B、多西环素、甲氯芬酯、阿马林(缓脉灵)、苯海拉明、门冬酸钾镁、盐酸羟嗪(安太乐)、普鲁卡因胺、氨茶碱、丙氯拉嗪、细胞色素C、喷他佐辛(镇痛新)、抑肽酶等。•处理：建议静脉给药时，注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠单独使用，禁忌与其他药品混合配伍。谨慎联合用药，如确需联合其他药品时，医护人员应谨慎考虑与注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的时间间隔以及药物相互作用等因素。•病例：患者，男，56岁，因上呼吸道感染给予头孢曲松钠3g加入0.9％氯化钠注射液，静脉滴注，每天一次。第三天上午患者饮酒后，突然出现呼吸困难、乏力、心悸、气短、全身皮肤潮红等双硫仑样反应，立即给予地塞米松10mg静脉注射、•10％葡萄糖酸钙20毫升静脉注射、异丙嗪25亳克肌肉注射。抢救药物是否恰当？•分析：抢救药物不恰当。头孢曲松钠过敏反应禁止使用钙剂抢救。•⑴头孢曲松与钙离子生成头孢曲松钙沉淀。由于头孢曲松具有良好通透性，在肝、胆、脑、肾组织中浓度高，头孢曲松钙可沉积于上述重要器官引起结石、血栓栓塞形成而导致严重不良反应的发生。•⑵使用本品时停用一切含钙制剂，不能在短时间内（48小时内）使用含钙的药物或食品补钙。•患者，男性，30岁，门诊拟“癫痫持续状态”于2010年12月16日收入，护士遵医嘱在0.9%氯化钠注射液30ml中加入地西泮注射液100mg泵内注射，速度为2ml/h，加药过程中发现注射器内迅速出现白色絮状物，立即弃之重新配原液地西泮注射液100mg泵内注射，速度为2ml/h。举例：地西泮注射液与生理盐水存在配伍禁忌•分析：注射溶媒组成改变。•地西泮在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶，地西泮注射液使用的溶媒为丙二醇、乙醇。因此当地西泮注射液加入生理盐水时，由于溶媒发生变化时就会出现地西泮不溶解的情•况。根据文献报道：配置时用5ml注射器先抽取生理盐水或5％葡萄糖注射液或10％葡萄糖注射液3ml，再抽取地西泮注射液10mg，配置后不出现浑浊。•患儿,1岁,支气管肺炎,于2007年12月7日入院,遵医嘱静脉滴注生理盐水100ml,内加炎琥宁60mg,维生素B60.05g,加入液体后未发现异常,输入约10-15分钟后液体呈浅乳白色混浊(如冲淡的奶水),且有豆渣样悬浮物,立即更换液体,患儿未发现药物不良反应。举例：炎琥宁与维生素B6存在配伍禁忌•分析：配伍后生成胶冻状物质。•处理：分开静滴，且需冲管或者中间间隔另一组液体。•患者，女性，65岁，2012年4月因高血压、心肌梗死入院治疗。遵医嘱应用0.9％氯化钠注射液100ｍｌ加舒血宁注射液２０ｍｌ静脉滴注，０.９％氯化钠注射液100ｍｌ加前列地尔注射液10ｕｇ静脉滴注。舒血宁组液体滴注完毕，予更换前列地尔组液体约3ｍｉｎ后，发现输液管道及茂菲氏滴管内有白色絮状物，经摇晃不消失。立即更换输液器，保留更换的输液器，随时间延长絮状物越来越浓以致出现沉淀物。举例：舒血宁注射液与前列地尔注射液存在配伍禁忌•分析：舒血宁注射液与前列地尔注射液在同一输液器中发生浑浊出现白色沉淀，经过查阅文献，舒血宁注射液前列地尔注射液存在配伍禁忌，此外根据中成药临床应用指导原则第6条第4款：中药注射剂应单独使用，严禁混合配伍，谨慎联合用药。对长期使用的，在每疗程间要有一定的时间间隔。因此建议使用中药注射剂时前后均要用配置的液体进行冲管，以保证不出现配伍禁忌。2.变色•举例：维生素C+氨茶碱3.产气•碳酸盐与酸类药物配伍可产生气体。4.效价下降•某些药物在水溶液中不稳定，易分解失效，如与其他药物合用，分解可能加速，药物活性有可能大幅下降。•例：乳酸根可加速氨苄西林的水解，氨苄西林在含乳酸根的复方氯化钠注射液中，4小时效价损失20%。静脉注射药物配伍变化的预测•AI类为水不溶性的酸性物质制成的盐，与pH较低的注射液配伍时易产生沉淀。如青霉素类、头孢菌素类、苯妥英钠等。•BI类为水不溶性的碱性物质制成的盐，与pH较高的注射液配伍时易产生沉淀。如红霉素乳糖酸盐、盐酸氯丙嗪、盐酸普鲁卡因等。•AS类为水溶性的酸性物质制成的盐，其本身不因pH变化而析出沉淀。如维生素C、氨茶碱、葡萄糖酸钙等。静脉注射药物配伍变化的预测•BS类为水溶性的碱性物质制成的盐，其本身不因pH变化而析出沉淀。如硫酸阿托品、硫酸多巴胺、硫酸庆大霉素等。•N类为水溶性无机盐（如氯化钾）或水溶性不成盐的有机物（如葡萄糖），其本身不因pH变化而析出沉淀，但可导致BI类药物产生沉淀。这类物质还包括碳酸氢钠、氯化钠、葡萄糖氯化钠、甘露醇等。静脉注射药物配伍变化的预测•C类为有机溶媒或增溶