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Unit1ProductionofDrugs根据其生产或来源不同药物制剂可以分为三类：Ⅰ.人工合成材料（全合成材料）Ⅱ.天然产物，和Ⅲ.半合成天然产物（半合成药物）。本书的重点是这些第一组和第三组化合物都是合成药物。然而这并不意味着那些天然药物和其他药物就不重要。他们可以作为很有价值的先导结构，并经常被用为重要合成药物的原料或中间体。表1概述了获取药物制剂的不同方法。Table1Possibilitiesforthepreparationofdrugs表1药物制备的可能性方法例子1.全合成75％以上的药物制剂都是全合成的（合成物）2.从天然产物中分离（天然产物）2.1植物生物碱;酶;强心甙；多聚糖；维生素E;类固醇前体（薯蓣皂苷配基，谷甾醇）；柠檬醛（中间产物维生素A，E，K）2.2动物器官酶;多肽；激素;胆酸；胆汁;胰岛素来自胰腺；血清和疫苗2.3其他来源胆固醇来自羊毛油；L-氨基酸来自角蛋白和明胶水解3.发酵抗生素;L-氨基酸，葡聚糖；对甾类有定向的修饰，例如11-羟基化;胰岛素，干扰素，抗体，肽类激素，酶，疫苗4.天然产物的半合成修改（半合成药物）生物碱化合物；半合成内酰胺类抗生素；甾类;人胰岛素几种最初来自于天然原料有治疗意义天然产物如今用更有效也就是经济的全合成法制备。这样的例子包括L-氨基酸，氯霉素，咖啡因，多巴胺，肾上腺素，左旋多巴，肽类激素，前列腺素，D-青霉胺，长春蔓胺，以及几乎所有的维生素。在过去的几年里发酵（即微生物处理）变得极其重要。通过现代技术和遗传选择的结果产生了高效能微生物突变株，发酵已成为广泛的底物（物质）都可以选择的一种方法。真核微生物（酵母菌和霉菌）和原核微生物（单细胞细菌和放线菌）用于微生物。可以得到以下产品类型：1.细胞原料（单细胞蛋白）2.酶3.主要降解产物（初级代谢物）4.次要降解产物（次级代谢物）。除了某些微生物（如肠膜明串珠菌）的黏膜所合成葡萄糖以外第2类和第3类都是与药物的制备相关的物质。分子量为5万到10万的葡萄糖可以作为血浆替代品。在这些初级代谢物中谷氨酸棒状杆菌和黄色短杆菌的突变体产生的L-氨基酸是特别有意义的。利用这些生物体大约可以生产35万吨味精（食物添加剂）和7万吨L-赖氨酸（用于植物蛋白补充）。更重要的初级代谢产物有嘌呤核苷酸，有机酸，乳酸，柠檬酸和维生素，例如谢曼丙酸杆菌产生的维生素12。其中首先要提到的次级代谢物是抗生素。以下五类抗生素每年全球销售额170亿美元：青霉素（黄青霉）头孢菌素（假头状孢子头枝顶孢属）四环素（金色链霉菌）红霉素（红霉素链霉菌）氨基糖苷类抗生素（灰色链霉菌）微生物已经分离出大约5000种抗生素的，但其中只有不到100种应用于临床治疗。然而我们要记住的是，为了适应临床治疗的需要，通过半合成的方法修饰获得许多衍生物，在过去十年里，单单从β-内酰胺类通过半合成的方法制备获得药物制剂就有大约50000种。发酵可以在容量高达400立方米的不锈钢发酵罐中进行。为了避免微生物被噬菌体污染，整个过程都必须在无菌条件下进行。由于比较重要的发酵过程只仅仅在耗氧条件下进行，因此需要提供优良的氧气和无菌空气。二氧化碳的来源包括碳水化合物例如蜜糖、糖类和葡萄糖。另外微生物的培养基必须提供含氮化合物如硫酸铵，氨水和以及含氮的无机磷酸盐。此外，还需要保持恒定的最佳的pH和温度。以青霉素G为例，发酵过程需要200小时，通过过滤分离出细胞体。通过吸收或萃取工艺，人所期望的活性制剂可以从滤液中分离。如果细胞体不是我们所期望的产物，则可进一步用作动物饲料，因为它们含有较高含量的蛋白质。利用现代基因重组技术可以获得微生物，可以允许在原始的基因中没有编码的多肽的生产。改良的大肠杆菌可以生产人胰岛素A链和B链或胰岛素原类似物。人胰岛素A链和B链分离后有选择性的形成二硫键，用色谱法进行纯化。用这种方式获得的人类胰岛素可以完全不依赖任何从动物体内获得的胰腺材料。其他重要肽类，激素和酶，如人类生长激素，神经活性肽，生长激素抑制素，干扰素，组织型纤溶酶原激活物还有淋巴因子，如钙调节子钙调蛋白，蛋白疫苗还有用于诊断的单克隆抗体用这种方式合成。单细胞微生物体内的酶或多酶体系可以用来定向的立体专一性和区域专一性的化学反应。在甾体化学中这个原理非常有用。这里我们只仅仅举一个例子，通过黄体酮11-α羟基化作用可以生成11-α羟基黄体酮，这是生成可的松的重要中间体。如今分离酶是非常重要的，这不仅是因为其在催化淀粉糖化和葡萄糖异构化生成果糖方面有重要价值，在用于疾病诊断的无数检验程序中，以及用于治疗监测的酶法分析中也有重要意义。许多酶本身就可以作为活性成分。因此，含有蛋白酶（如糜蛋白酶，胃蛋白酶和胰蛋白酶），淀粉酶和脂肪酶的这些制剂通常与合成的抗酸药联合使用促进消化。链激酶和尿激酶是重要的溶栓剂，并且天冬酰胺酶可以作为细胞生长抑制剂用来治疗白血病。最后必须要提到的是酶作为生物催化剂在化学反应中它的立体专一性和选择性有重要的用途。众所周知的例子是酶催化的N-乙酰化氨基酸的外旋体的拆分用来生产L-氨基酸酶，利用青霉胺酶以苄青霉素为原料生产6-氨基青霉烷酸，天门冬氨酸酶催化氨的氨水对富马酸的立体专一性加成，用来生产L-氨基酸。在这些应用中，酶可以以固定化的形式应用（以某种形式与载体结合），这种应用形式叫做多相催化剂。这是固定化酶的优势，因为固定化酶可以容易地从反应介质中分离出来，从而进一步回收再利用。另一个依赖与蛋白酶的特异性的重要过程用来生产半合成人工胰岛素。以猪胰岛素为原材料通过胰蛋白酶的选择作用将B链30位的丙氨酸替换成一个苏氨酸叔丁酯。猪胰岛素酯经水解分离成人胰岛素并且最终通过色谱法技术纯化。酶的来源不仅包括微生物，还有植物和动物材料。由表1可见所有的药物中75％以上要通过全合成法得到。因此，有关合成路线方面的知识是有用的。理解合成路线可以使人们认清药物制剂被哪些中间体和副产物污染。为了有效的控制药品质量，许多国家的注册机构要求提供关于生产过程的全部文件作为药物注册的必要文件。药物合成方面的知识为药物研发的化学家带来了（有价值的）宝贵的启发。对于所有药学活性化合物既没有首选的结构类型也没有首选的反应类型。这意味着药物合成涉及几乎全部有机化学领域和部分有机金属化学的知识。然而，大量的原料和中间体使用频率比较高，因此知道如何由基本的化学品合成这些物质是非常有用的。基于这个原因，在本书中某处来阐述一些重要中间体的树型图是非常合适的。后面提到的中间体是许多药物合成中都要用到的重要化合物。本书涉及的这些化合物多半要大量生产的。按类似的方式，本书提到的以甲苯，苯酚和氯苯等工业芳香族化合物为原料合成的中间体也是正确的。更关键的化合物被归纳在一个表格内，在追踪合成中交叉关系时比较有用。除了当前的起始原料和中间体溶剂不仅可以作为反应介质，也可以作为重结晶纯化。常用的溶剂是甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，丙酮，醋酸乙酯，苯，甲苯和二甲苯。其次在特殊反应中还有用乙醚，四氢呋喃，乙二醇醚，二甲基甲酰胺和二甲基亚砜作为溶剂。大量使用的试剂不仅有酸（盐酸，硫酸，硝酸，醋酸），还有无机和有机碱（氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钠，氨，三乙胺，吡啶）。此外合成中还需要辅助的化学剂包括活性炭和催化剂。所有这些辅助的化学（像中间体）都可以作为最终产品中杂质的来源。1969年，世界卫生组织发布了一篇关于保障药品质量的论文。附录二是有关于药品的制备和药品质量保障的一个恰当规范。（WHO技术报告号418,1969，附录二，编号567,1975，附件1A）。这现在已成为被我们熟知的GMP条约，按照这个规范化操作来进行。这个标准它构成了药品生产品质证书互相认可的基础，也是药品生产企业进行生产设施检查的基础。长期以来，美国药品权利机构，已经出版了与WHO规则相似的药品制备规则，而且严格照此执行。像成品药出口到美国，FDA要对其生产企业进行定期检查。这里要注意的是如此仔细的控制不仅适用于成品，也适用于原材料，还适用于中间体。明显的对生产技术和卫生设备和仓储区，都要满足设定的标准。由于只有少数的化合物，如乙酰水杨酸，对乙酰氨基酚和维生素，需要大量的制备。因此我们必须要特别注意要避免其他产品的交叉污染，这个过程可以通过将使用过的设备进行彻底的清洁来实现。需要详细的记录和描述所有储存的中间体和成品。Chemotherapy:anIntroduction(1)化疗被定义为使用化学物质消灭具有传染性的寄生虫或者生物体，而不损坏其动物宿主。古文献中记载了早期的化学治疗药，但是其中大多数是和迷信和巫术有关的无效药品。然而，其中一些化合物经过多年的反复实验被证明是具有治疗价值的。在公元前3000年，中国皇帝神农在《本草经》中记载了许多治病的药物。据记载，长山对突发性疟疾及其引起的发烧具有治疗价值。早在那时就已经确认长山具有抗疟疾的活性。其疗效也已经被现代研究者证实。疾病的微生物理论在19世纪，建立了疾病的微生物理论。AofL证明了蚕类疾病是靠病原微生物传播的，并且提出了某些人类疾病也是通过这些微生物传播的。D推断动物的炭疽病是由细菌引起的，这种说法后来被P证实。在1865年，L证明苯酚具有杀菌的性能，医学界开始接受疾病的微生物理论，一个医学新时代开始了。PE对化学治疗法发展的影响，最早出现在世纪之初。由于他的发现，他被视为化学治疗之父。他首先检查染料在血液中的分布规律，然后又检查了染料在动物活体中的分布情况。之所以选择染料是因为他们在动物体内分布以后易于观察。E发现特定的染料可以选择性的给与特定的器官和系统染色，而其他的染料给该组织染色的效果一般。随着细菌学的发展，E将他的注意力转向了细菌染色。他研制出给结核菌染色的抗酸性染色法，并且完成了许多前期的工作，这些工作引起了革兰氏染色剂的使用。苯酚在1865年，L将P的微生物理论应用于外科手术。他发现用苯酚清洗伤口和消毒可以防止可怕的腐败，这种方法在那时很常见。这会该领域的进一步研究提供了动力。随后发现了被烷基化和卤化的苯酚类化合物更具有抗菌活性。在1932年，开始研究双酚类化合物，并在1941年取得了六氯酚的专利权。染料与砷剂在1887年，R报到了某些细菌的菌株不能在含有某些染料的营养琼脂上生长。1890年，S报道了苯胺染料是高活性的抗菌物质。1891年，E发现了亚甲蓝可以给患有疟疾的生物体染色，但是当他试着给患有疟疾患者治疗时，仅有少数获得成功。因为昏睡病是欧洲人在非洲发展的主要问题，E试图寻找对于治疗锥虫病的有效染色。锥虫红和偶氮萘磺酸衍生物，被发现可以杀死锥虫种类，但是对于其他类型作用不大。后来发现该系列的其它染料更具有实用价值，比如说锥虫蓝和阿弗里多紫。微生物进化出了耐药菌株，也发现了对含砷药物产生了抵抗力。但是对于一类药物的产生抵抗作用的寄生虫，对其他类型没有抵抗力。E通过他的化学受体理论对此进行解释。如果寄生虫的受体对一类药的亲和力减小，但他仍然可以和其它类的药物结合。这个理论还指出受体可能存在其他不同的类型。在1859年，B将苯胺和三氧化二碘供热，得到了被认为是酰替苯胺的化合物。该反应可以用方程式(1)来表示。1903年，E假定先前的结构是正确的，并且对这个化合物进行测试。在1905年，T和B测试了这个化合物在体内抗锥虫的效果，发现它不但有活性，并且比亚甲酸钠的毒性低40倍。他们命名这个化合物为阿托西。当时在非洲工作的K证实了阿托西有效抵抗引起非洲昏睡病的生物体。由于证明了阿托西在体内有活性，随后他给出了阿托西的正确结构。E对于砷化合物又重新产生了兴趣。在1909年，E发现了将砷降到三价态以后，阿多西在体外具有良好的杀锥虫活性。然后他提出了宿主细胞可以将五价砷还原为三价砷，而且三价砷是抗锥虫的活性形式。1910年，E用三价砷的化合物治疗梅毒，这类化合物是我们所熟知的胂凡纳明和撒尔佛散，这是化学治疗的重大胜利。新胂凡纳明是一个毒性更低的衍生物，获得的这些化合物都不纯。相关的生氧化物氧苯胂应用更加的广泛。含砷药物的活性归因于关键巯基的阻断作用。例如硫辛酸脱氢酶中含两分子半胱氨酸，通过他们分子的