溶栓出血风险管理（PPT43页)

ABCD07.10.2009CONFIDENTIAL溶栓的风险管理ABCD07.10.2009CONFIDENTIAL主要内容•溶栓继发脑出血的分类和影响因素•使用爱通立溶栓的利益和风险•降低溶栓后出血和常见症状恶化的相关处理ABCD07.10.2009CONFIDENTIAL主要内容•溶栓继发脑出血的分类和影响因素•使用爱通立溶栓的利益和风险•降低溶栓后出血和常见症状恶化的相关处理ABCD07.10.2009CONFIDENTIAL与溶栓相关的继发出血的分类•表面出血（很常见），常为穿刺部位或血管损伤处出血。•内出血为胃肠道（常见）、泌尿生殖道（常见）、后腹膜（不常见）、中枢神经系统（常见）或实质脏器出血（罕见）。10%很常见不常见罕见=0.01%非常罕见常见10%1%0.01%0.1%ABCD07.10.2009CONFIDENTIAL症状性颅内出血是有害的颅内出血的分类：•症状性颅内出血（SICH)可以出现新的神经功能缺损表现，病情加重，住院时间延长，导致残疾和死亡。•无症状性颅内出血(aSICH)颅内出血无明显不良影响，不影响患者预后状况。ABCD07.10.2009CONFIDENTIAL症状性颅内出血和无症状性颅内出血•ECASSI试验中的出血定义：HII型：梗塞区域的边界处有小的瘀点样出血，无占位效应HIII型：在梗塞区域内有聚集性的瘀点样出血，无占位效应PHI型：不超过梗塞面积的30％的团块样出血，有轻度的占位效应PHII型：超过梗塞面积的30％的较浓密的团块样出血，有显著的占位效应ABCD07.10.2009CONFIDENTIALPH**Type1PH**Type2HT*Type1HT*Type2研究显示，仅PH2型与溶栓后24小时病情恶化和3月时死亡呈显著相关ABCD07.10.2009CONFIDENTIAL脑梗塞病人发生自发性脑出血的特点•时间：多出现在梗塞发生的5天以后。脑栓塞(ECI)继发自发性HI是在一周～二周。•性状：多为斑点状或片状（多为梗塞后期），少数为血肿型（多为梗塞早期）。•发生率：自发性出血转化约为5％ABCD07.10.2009CONFIDENTIAL脑梗塞病人发生自发性脑出血的可能原因•闭塞血管再通：ECI患者20天时血管自然再通率达到94.9%,第3，7，14天是再通率35％，60％，77％。早在1951年Fisher发现，栓塞比血栓形成更宜形成再通。•侧枝循环形成：•可能的解释：脑梗塞，特别是大面积脑梗塞，以及脑水肿，使得梗塞周围毛细血管血管受压，缺血坏死，血管内皮细胞损伤，梗塞组织内的血管也有类似表现，待水肿消退，侧枝循环开放，闭塞血管再通，发生再灌注，已经发生坏死的血管暴露于正常的血压下，就会破裂出血。•其他：梗塞的面积、部位、残存血流量、血压升高、高血糖ABCD07.10.2009CONFIDENTIAL应用溶栓剂后，继发颅内出血风险增加的潜在因素•血糖升高•糖尿病病史(22.2mmol/l)•基线症状严重•高龄•治疗时间延迟•既往有阿司匹林服药史•既往有充血性心力衰竭病史•纤溶酶原激活物抑制剂活性降低•违背了NINDS协议•强调所有因素都不能抵消rtPA的整体益处。2008年欧洲缺血性卒中及短暂性脑缺血发作治疗指南ABCD07.10.2009CONFIDENTIAL继发性脑出血相关因素•NIHSS评分高——病情严重(25)•血小板计数低100×106/l•血管再通所需时间较长•血糖水平较高22.2mmol/l•KidwellCS,etal.Stroke,2002,33:717-724ABCD07.10.2009CONFIDENTIAL继发性脑出血相关因素•治疗前早期CT检查已经有低密度改变的1•高血压2：SBP180mmHg或DBP100mmHg•年龄1：75岁，症状性脑出血随年龄增加而增加，年龄每增加10岁，危险性增加1.6倍。（说明书上是80岁）•高血糖3：血糖增高1mmol/l，出血转化发生率增加7％•1.TanneD,etal.Circulation,2002,105:1679-1685•2.WahlgrenN,etal.Stroke,2008,39;3316-3322•3.HackeW,etal.Lancet,2004,363:768-774ABCD07.10.2009CONFIDENTIAL继发性脑出血相关因素--溶栓药物选择rt-PA美国、欧盟、加拿大、澳大利亚、中国等以A级推荐的首选溶栓药物。链激酶高的出血并发症和不良预后被国际上摒弃。尿激酶只有中国批准使用尿激酶用于缺血性脑卒中的溶栓治疗。不过中国卒中指南仍首先推荐使用rtPA*2007美国缺血性卒中早期治疗指南不推荐临床试验之外使用瑞替普酶、去氨普酶、替奈普酶、安克洛酶、尿激酶等溶栓治疗。（III类建议，证据水平C)中国脑血管病防治指南经过严格选择的3H的AIS,应积极采用溶栓治疗,首选rtPA,在无条件采用rtPA时可采用尿激酶替代ABCD07.10.2009CONFIDENTIAL继发性脑出血相关因素3~6h6h6~8h出血率10%25%53%----------------------------------------------------------------------------剂量0.95mg/kg，并发严重脑出血的危险较低，随剂量增加，出血率增加(说明书上是0.9mg/kg计算用量)LevyDE,etal.Stroke,1994,25:291-297爱通立的溶栓时间和剂量ABCD07.10.2009CONFIDENTIAL主要内容•溶栓继发脑出血的分类和影响因素•使用爱通立溶栓的利益和风险•降低溶栓后出血和常见症状恶化的相关处理ABCD07.10.2009CONFIDENTIAL爱通立溶栓会增加出血吗？•所有的溶栓治疗都会增加出血的风险(抗凝治疗也是如此）•爱通立的出血风险要低于尿激酶4/22(18%)、链激酶•尽管爱通立比安慰剂有更多的症状性出血率，但是没有增加病死率。同时恢复良好的比率要高于安慰剂组。3小时时间窗Placebor-tPADelta症状性颅内出血1.1%5.8%+4.7%恢复良好（mRS0,1)NINDS(3h)ECASSIII(3-4.5h)26%45.2%39%52.4%＋13%合计＋20.2％＋7.2%病死率21.0%18.0%-3%ABCD07.10.2009CONFIDENTIAL所有的继发性脑出血都和爱通立有关吗？•溶栓继发的症状型颅内出血多发生在最初的4小时内•溶栓36小时后，继发溶栓出血的可能极低(ECASSIII显示SICH大多发生在12～36小时）自发性出血转化各个大型临床试验2007美国成人缺血性卒中早期治疗指南ABCD07.10.2009CONFIDENTIAL爱通立溶栓中的继发性脑出血比率NINDSCHSICHmortality•rtPA10.58%6.4%17%•Placebo3.53%0.64%21%---------------------------------------------------------------------------SITS-mostCHSICHmortality•rtPA?8.5%15.5%•Rct?8.6%17.3%•SITS-most按试验方案的定义SICH为1.7%；Cochrane/NINDS定义，7天时SICH7.3％---------------------------------------------------------------------------ECASSIIICHSICHmortality•rtPA27.0%2.4%7.7%•Placebo17.6%0.2%8.4%ABCD07.10.2009CONFIDENTIAL爱通立溶栓中的继发性脑出血比率•STARS试验：美国57个医疗中心,389名患者，SICH：3.3％--------------------------------------------------------------------------------------•CASES试验：加拿大60个医学中心,1132名患者：SICH：4.6％--------------------------------------------------------------------------------------•2008年美国缺血性卒中的抗栓治疗和溶栓治疗：关于临床实践中使用tPA的最大的多中心报告指出：用前瞻性和回顾性调查分析1205名患者的症状性颅内出血发生率为6％-------------------------------------------------------------------------------------------------•中华神经科杂志，2006，39卷，10期：679－683CHSICHmortalityrtPA0.9mg/kg10.29%1.47%11.76％rtPA0.7mg/kg7.79%2.60%10.39％Placebo0018.03％ABCD07.10.2009CONFIDENTIAL•以TCD监测血管再通情况，以TIBI标准评价血管再通，评价时间为130±40min，发现应用爱通立溶栓的患者，血管完全再通4/113(3.5%)和部分再通4/109(4%)的症状性颅内出血发生率比不通18/135(13%)的患者少。**•TIBI共0－5分，0－1表示无血流－微小血流，对应于MCA主干完全的梗阻。2－3，表示园钝型－衰减型，对应于MI-MCA远端的梗阻，4，表示狭窄型，在远期再通中的狭窄.5，表示正常血流。**M.saqqur,etal.SymptomaticintracerebralhemorrhageandrecanalizationAfterIVrtPA.Neurology,2008,71:17;1304-1321多元回归统计分析显示:早期和完全的血管再通患者有着低的症状型脑出血发生率。ABCD07.10.2009CONFIDENTIAL主要内容•溶栓继发脑出血的分类和影响因素•使用爱通立溶栓的利益和风险•降低溶栓后出血和常见症状恶化的相关处理ABCD07.10.2009CONFIDENTIAL如何减少继发性脑出血•血液学检查:凝血功能；血常规：血小板计数正常；肝功能；肾功能；血糖•病情严重程度评价：NHISS25分或昏迷为禁忌•年龄应该75岁•剂量不能超过0.9mg/kg•称体重，准确计算所需药量•溶栓后24小时内不用抗血小板药物和抗凝药物ABCD07.10.2009CONFIDENTIAL询问相关病史，排除ACT禁忌症(一)•出血性药物服用史：如华法林，肝素•严重的肝、肾病史：包括肝功能衰竭、肝硬变、门静脉高压(食管静脉曲张)及活动性肝炎•出血性疾病史：目前或近期有严重的或危险的出血；已知出血体质；脑出血史；蛛网膜下腔出血史；最近3个月有胃肠溃疡史，食管静脉曲张、动脉瘤或动脉/静脉畸形史；出血倾向的肿瘤；中枢神经系统病变史(如肿瘤、动脉瘤）；尽管CT扫描未显示异常，仍怀疑蛛网膜下腔出血；泌尿道出血史，出血性视网膜炎•外伤、手术、动脉穿刺史：颅内或椎管内手术；最近(10天内)曾进行有创的心外按压、分娩或非压力性血管穿刺(如锁骨下或颈静脉穿刺)；最近3个月内有严重的创伤或大手术ABCD07.10.2009CONFIDENTIAL询问相关病史，排除ACT禁忌症(二)•炎症性疾病史：急性胰腺炎，细菌性心内膜炎，心包炎，活动性肝炎•脑卒中情况：脑卒中发作时伴随癫痫发作；有脑卒中史并伴有糖尿病；近3个月内有脑卒中发作；•实验室检查：血小板计数低于100×109/L；SBP185mmHg或DBP110mmHg，或需要强力(静脉内用药)治疗手段以控制血压；血糖低于2.8mmol/L(50mg/dl)或高于22.2mmol/L(400mg/dl)；CT扫描显示