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ICHQ7人用药注册技术要求国际协商会议主讲人：罗礼帅课时：2课时第一章绪论人用药注册技术要求国际协商会议(ICH)：是由美、日、欧共体三方的政府药品管理部门和制药行业于1990年共同成立的组织。对生产过程和研发过程的质量管理，ICH出台了Q系列文件。其中Q7、Q8、Q9、Q10分别对原料药的生产质量管理、药物研发、质量风险管理及制药质量体系进行了统一规定。并先后成为欧盟、日本、美国的法规要求。人用药注册技术要求国际协商会议（ICH）1、目的：本指南旨在恰当的质量管理体系下为原料药（APIS）的生产制造提供关于《药品生产质量管理规范》（GMP）的指导。2、备注：本指南中“生产”一词被定义为包括所有有关物料接收、生产、包装、重新包装、帖签、重新帖签、质量控制、放行、储存和原料药的分销以及相关控制操作。本指南中“应当”一词表示推荐的希望使用建议，除非被证明不适用，或者代之以其他被证明能提供至少等同质量保证水平的方法。本指南中《现行药品生产质量管理规范》cGMP与《药品生产质量管理规范》GMP等同。法规适用范围在世界范围内，物料可按照多种法定方式被归为原料药。当一种物料在某个国家或地区用于生产制剂时，就成为一种原料药，该原料药的生产就应该按照本指南进行。范围本指南适用于人用药品（医疗用品）的原料药生产。本指南适用于无菌工艺之前的无菌原料药生产。（无菌原料药的灭菌以及无菌工艺未涵盖在本指南中）原料药起始物料“原料药起始物料”是一种用于生产某原料药的原料、中间体、或一种原料药，其作为原料药的一个主要结构片段，结合成为该原料药的结构。（“起始原料”可以是购买的，也可以自制的）原料药的起始物质通常具有确定的化学特性和结构。原料药生产的起点原料药生产的起点：对于合成工艺，该点为原料起始物料进入工艺的那一点。从这一点开始，本指南所定义的GMP就应该被用于这些中间体或者原料药生产步骤中。本指南在原料药生产上的应用背景本指南适用化学制造原料药起始物料生产引入原料药起始物料到工艺中中间体生产分离和精制物理工艺和包装举例：头孢噻肟钠第二章质量管理一、原则质量应当是涉及生产的所有人员的责任。（企业管理者应当将质量责任赋予适当的组织，以落实相应的质量方针和规程。职责和决策的清晰分配是其基本原则。）每一个生产企业都应建立、记录、并且实施一个有管理人员和有关的生产人员积极参与的、有效的质量管理体系。（应当结合APIGMP的要求，设计、制定明确的QMS——全面质量管理体系，eg：ISO9001：2000，并制定相关文件，并使其贯彻实施。）质量管理所有与质量相关的活动应当被定义并使其文件化。（质量管理体系应当包含组织机构、程序、过程和资源以及确保原料药达到质量与纯度要求所必需的活动。）应当有一个独立于生产之外，同时履行质量保证（QA）和质量控制（QC）职责的质量部门（QU）。QU可以以分开的质量保证或质量控制形式存在，或者一个人或小组存在，这取决于组织的大小和结构。（质量职责：生产工艺和控制审核、验证、变更控制、设备确认、批件的审核、批放行、法规符合性、审计、工艺偏差、超标处理、投诉调查等应当明确地分派给一个或多个人员或职能部门）质量管理所有与质量相关的活动应当在其履行时被记录。任何与已制定的程序相偏离的偏差都应当记录并加以解释。对关键性偏差，应当进行调查，该调查以及调查结果应当有记录。应当指定被授权放行中间体或原料药的人员。在质量部门没有圆满完成评估之前，任何物料均不得放行或使用，除非经质量部授权并有适当的控制和记录，原料药和中间体可以在待检状态下转移到企业控制范围内的其他部门。（如果QU已经批准了相应的质量标准和检测方法，那么对于符合要求的（仅限于企业内部使用）原料药和中间体来说，由生产部放行是可以接受的。生产部人员应经过培训。对于API和中间体在企业控制范围外使用时，必须由指定的QU人员放行）。质量管理QU应当定期向高层管理者提供有关关键性能指标的正式报告。高层管理者应对所有建议进行审核及批准并确保具备相应资源。质量管理二、质量部门职责质量部门应当参与所有与质量相关的事务。质量部应当审核和批准所有与质量相关的文件。独立质量部门的职责不应当被委托。这些职责应以书面形式进行描述，应当包括但不限于：1、所有原料药的放行和拒收。生产企业控制范围以外的中间体的放行和绝收。2、建议一个放行或拒绝原料、中间体、包装材料和标签材料的系统。质量控制3、在供销售的原料放行之前，彻底审查关键步骤的批生产记录和实验控制记录。4、确保关键偏差已被调查并已解决。5、批准所有的质量标准和主生产指令。6、批准所有影响中间体或原料药质量的规程。7、确保内部审计（自查）被履行。8、批准中间体或原料药的委托生产企业。9、批准对中间体和原料药有潜在影响的变更。10、审核和批准验证方案和验证报告。11、确保与质量相关的投诉已经过调查并被解决。12、确保用于维护和校验关键设备的体系行之有效。13、确保所有的物料都经过检验并已经报告检验结果。14、确保有稳定性数据来支持原料药和中间体的复验期或失效期以及储存条件质量控制15、实施产品质量审核对原料药进行定期质量审核应当以验证工艺的一致性为目的。这种审核通常应每年进行一次并记录。其内容应至少包括：15.1关键中间控制及原料药的关键检验结果的审核。15.2所有不符合已有质量标准批号的审核。15.3所有关键偏差或违规行为，以及相关调查的审核。15.4任何用于工艺或分析方法变更的审核。15.5稳定性监测程序的审核。15.6所有与质量相关的退货、投诉、召回的审核。15.7纠正措施适合性的审核。质量管理为查证原料药《药品生产质量管理规范》原则的一致性，应当按照已经批准的计划进行定期内部审计。审计中发现的问题和纠正措施应当记录。已经同意的纠正措施应当以及时有效的方式去完成。质量管理应当对质量审核结果加以评估，并做出是否需要纠正措施和再验证的评估结论。实施纠正措施的原因应当记录。已经同意的纠正措施以及时有效的方式来完成。质量管理三、生产作业职责生产作业职责应当以书面形式进行描述，应当包括，但不限于：1、根据书面程序起草、审核、批准以及分发中间体或原料药生产指令。2、根据已批准的指令，生产已生产的原料药和中间体。3、审核所有的生产批记录，确保其完整，并且已签字。4、确保所有生产中的偏差已经报告和评估，并且关键偏差已经进行了调查，并且结论已被记录。5、确保生产设施清洁，并在必要时消毒。6、确保必要的校验，并保存有记录。7、确保对厂房和设备进行维护，并保存有记录。8、确保验证方案和验证报告被审核和批准。9、评估产品、工艺或设备方面的变更建议。10、确保新的和已修缮的设备和设施已经被确认。质量管理备注：质量部门、生产部门的主要职责不能被替代。质量部门可以授权生产部门进行中间体放行（内部），但是只要有偏差或变更，则必须由质量部放行。FDA审计时一般不检查企业自检文件，但并不是一定不检查。年度产品质量回顾的数据可以被用来决定是否需要再验证。人员人员人员资质1、应当有足够数量具有一定教育、培训和/或经验的员工从事和监管中间体和原料药的生产（如何判断？好的参考指标就是完成调查和完成整改所需的时间）。2、所有参与生产中间体和原料药生产员工的职责都应当以书面形式予以规定。3、应定期进行具有资质人员所做的培训，其内容应当至少包括员工所从事的特定操作及与其职责相关的GMP。应当保存记录，并应对培训进行定期评估。（参与中间体和API生产的每个人均应接受过与其职责相适应的教育，在教育的基础上，应针对职责进行相应的培训或应具备相应的经验。参与中间体和API生产的每个人的职责应该以书面形式予以规定。GMP培训应当具有确定的时间表，并应按计划实施。GMP最新内容的培训至少每年进行一次。）人员人员卫生1、员工应当养成良好的卫生和健康习惯。2、员工应穿着适合其所从事生产活动的洁净服装，必要时予以更换。劳保用品宜定期更换，以免对中间体或原料药造成污染。3、员工应当避免直接接触中间体或原料药。4、患传染病或体表有开放性伤口的员工不应当从事有碍于原料药质量的活动。任何人、在任何时候出现明显的疾病或开放性损伤症状，应将其从影响原料药质量的生产场所进行调离，直至其健康情况得到改善或有资质的医生确认该员工的工作不会危害安全或原料药质量为止。厂房设施设计和建造1、制造中间体和原料药的厂房与设施的选址、设计和建造应当便于清洁、维护，适合于一定的生产剂型和生产操作。设施的设计应使潜在的污染降到最低。对于已经确立微生物标准的中间体或原料药，设施设计时还应当尽可能减少暴露，避免有害微生物的污染。2、厂房和设施应当具有足够的空间，以便有秩序地安装设备和摆放物料，防止混淆和污染。3、如果设备自身能够对物料提供足够的保护（如：封闭或者密闭系统），可以安装在户外。4、通过厂房或设施的物流和人流的设计应能防止混淆或污染。厂房设施5、以下活动应当有指定区域或其他控制系统控制—所有物料的接受、鉴别、取样、待验、待放行、拒收—中间体或原料药在放行或拒收前的待处理—中间体或原料药的取样—拒收物料在进一步处理前（退回、返工、销毁）的留置—已放行物料的储存—生产操作—包装及帖签操作—检验操作（不同的活动必须有明确的区域或其他控制系统。但如果有足够的文件或者电子系统提供足够的物料控制和处理，能够确保不被混淆，就可以没有必要现实隔离物料。）厂房设施6、应当为员工提供足够的洗手间和厕所，洗手间或厕所应当与生产区域隔离，如果可能应当提供淋浴和更衣设施。7、检验操作区域通常应当与生产区域相隔离。用于中间体控制的中控室可以位于生产区域，但生产操作不能对检验操作测量的准确性产生负面影响，检验操作也同样不能对生产过程产生负面影响。公用设施1、所有可能影响产品质量的公用设施（蒸汽、氮气、压缩空气、加热、通风及空调）都应当被确认，并进行适当的监测，超出限度时应当采取措施。应当保存这些设施的图纸。2、如果需要，应当提供足够的通风、空气过滤和排风系统。这些系统应当设计并建造成将污染和交叉污染降至最小的情形，并应当包括控制空气压力、微生物、尘埃、温度、湿度的设备，以便适应该生产阶段。需要特别注意的是原料药的暴漏区域。公用设施3、如果空气循环利用，应当有恰当的测量来控制污染和交叉污染的风险。4、永久安装的管路应当进行适当的标识。管道的安装应当能够避免中间体或原料药污染的风险。5、污水排水口应当具有足够大的尺寸，如果需要，还应当装配有空气阻断装置或防倒吸装置。空气阻断装置指设备排水管路没有直接与接收器连接在一起，而是在接收器溢流边缘之下，U型弯液封之上处进行排水。.空气阻断是用来间接地将一个排水管与另一个排水管连接起来。在装置（设备）排水口与下水接口之间空出一段没有任何阻断的垂直距离。空气阻断邓海根制药用水应当证明原料药生产中使用的水适合于其预定的用途。除非有其他理由，工艺用水至少应当符合世界卫生组织（WHO）对饮用水质量指南的标准。如果工艺用水经过生产企业处理后能够达到预定的标准，应当对处理工艺进行验证，并用适当的行动限来监测。如果一个非无菌原料药进一步加工成无菌药品，在最后分离和精制步骤的用水应当监测和控制微生物、内毒素。防范生产高致敏性物质（青霉素、头孢菌素）应使用专用生产区域，包括设施、空气处理设备、工艺设备。应当制定并执行相应的措施防止来源于人员、物料等在专用区域之间转移时带来的交叉污染。任何高毒性的非药用物质的生产，不能使用生产原料药的厂房和设备进行生产。照明所有区域都应当有足够的照明，以便于清洁、维护和正确操作。污水和垃圾污水、废物和其他废弃物（生产过程中产生的固体、液体、气体）无论是在厂房中，或者直接排至附近区域，均应当以安全、及时、卫生的方式进行处理。废料所使用的容器和管线应当标识清晰。卫生及保养生产中间体或原料药的建筑应当恰当地维护、维修并保持清洁。应当制定书面程序来分配卫生职责，并描述用于清洁厂房和设施的清洁频率、方法。应当制定书面程序来规定使用