空调系统中的风险管理

HVAC系统验证中的风险管理徐影背景药品生产对环境的要求要求“洁净”生产，甚至“无菌”生产要求防止交叉污染，特别是人员对产品的污染物料、产品需要合适的贮存条件需要防止有害物质对人员的危害。。。。。。背景HVAC系统能做什么控制药品及生产过程中的环境，保证产品质量；帮助预防交叉污染防止有害物质对人员及环境的影响提供新鲜空气，使人员舒适。。。。。。HVAC系统对药品生产如此重要，其本身的性能必须通过验证来加以确认，而验证将贯穿于系统的整个生命周期，有必要对系统的验证进行风险控制。内容一、概述二、设计中需要关注的风险三、安装过程的风险控制四、运行测试的风险控制五、性能测试的风险控制HVAC的构成及工作原理GMP对HVAC的要求12一、概述系统构成及工作原理典型的HVAC系统示意图系统构成及工作原理空气处理单元辅助单元：冷却、冷冻系统、加热系统等管道系统：新风、回风、送风、排风控制系统空气处理单元风门混和段回风初效过滤预热段风机消声缓冲空段去湿表冷器冷却送风、去HEPA过滤器中效结构与原理过滤器类别过滤对象（尘粒直径）尘粒除去滤（%）（对0.3U粒径）初效5Um20中效1—5Um20-50高效1Um99.91空气处理单元三级过滤器初效过滤器材质：无纺布、尼龙网、活性碳滤材、金属孔网等，外框材料可选纸框、铝框、镀锌板框结构：板式、折叠式、袋式作用：过滤5um以上尘埃粒子质量标准：GB/T14295-93《空气过滤器》、JG/T22-1999《一般通风用空气过滤器性能试验方法》初始压差：≤50Pa过滤效率：对≥5微米粒子，过滤效率80%＞E≥20%空气处理单元空气处理单元中效过滤器材质：有机玻璃纤维、无纺布结构：板式、折叠式、袋式作用：过滤1-5um尘埃粒子质量标准：GB/T14295-93《空气过滤器》、JG/T22-1999《一般通风用空气过滤器性能试验方法》初始压差：≤80Pa过滤效率：对≥1微米粒子，过滤效率70%＞E≥20%有隔板高效过滤器空气处理单元高效过滤器（HEPA）材质：玻璃纤维结构：有隔板、无隔板作用：过滤≤1um尘埃粒子无隔板高效过滤器与有隔板过滤器的矩形通道相比，无隔板过滤器的V形通道进一步改善了容尘的均匀性，延长了使用寿命空气处理单元高效过滤器（HEPA）质量标准：GB13554-92《高效空气过滤器》初始压差：≤220Pa过滤效率：按GB6165规定的钠焰法测试，其效率如下：级别ABCD过滤效率对≥0.5微米粒子，E≥99.9%对≥0.5微米粒子，E≥99.99%对≥0.5微米粒子，E≥99.999%对≥0.1微米粒子，E≥99.999%主要为空气处理装置提供冷、热源的辅助设施，通常包括：冷源：冷水（风冷）机组、冷却塔热源：蒸汽、电加热器洁净区化学试剂熏蒸设施辅助单元制冷机组系统类别系统工作压力P（Pa）密封要求低压系统P≤500接缝和接管连接处严密中压系统500P≤1500接缝和接管连接处增加密封措施高压系统P1500所有的拼接缝和接管连接处，均应采取密封措施风管系统分类：按作用分为：新风、送风、排风、回风按系统分为：高压、中压、低压控制系统控制系统类型：基本控制系统：单一的控制单元或单一的组合控制单元，如：温湿度控制单元；或许具有报警功能，但没有监测系统运行、分析趋势或系统内部件状态的功能；控制系统控制系统类型：中央集成控制系统：如建筑管理系统（BMS）或自动化系统（BAS），专有集合系统。由大量的局部独立控制板、现场控制板或远距离控制板组成。系统中的各种控制板被网络缆线连接到一个或多个“监督者”——终端电脑。终端电脑能够使工作人员看到输入输出信号，建立记录系统，使工作人员检查运行数据和趋势，改变初始设置点，在中心位置生成报警报告。控制系统通常具有以下功能：参数与设备状态检测、显示参数和设备显示，通过集中监控系统主机系统的显示或打印单元以及就地控制系统的光、声响等器件显示某一参数是否达到规定值，或显示某一设备运行状态。自动调节与控制参数自动调节与控制，使某些运行参数自动的保持规定值或按预定的规律变动，如：自控加热、制冷、调节风量工况自动转换工况自动转换，如：生产间隙变频运行控制系统通常具有以下功能：设备连锁与自动保护连锁功能，使相关设备按某一指定程序顺序启停，如送风机和排风机的启停顺序；自动保护功能，如：系统的电加热器应与送风机联锁，并应有无风断电、超温断电保护装置；电加热器的金属风管应接地。报警功能自动保护和报警：指设备运行状况异常或某些参数超过允许值时，发出报警信号或使系统中某些设备及元件自动停止工作。控制系统通常具有以下功能：记录功能每个公司都对记录有自身的个性要求——有可能只是对制造过程中警报的记录，或甚至不记录警报！而是批次记录表的记录。推荐进行实际记录。以目前的数据资料记录系统而言，实际记录一般包含连续记录表、或每日的最小/大平均数、标准偏差的记录。控制系统示例GMP对机组的要求无菌附录第三十二条在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。无菌附录第三十四条应设送风机组故障的报警系统。机组需要连续运行机组控制系统具有故障报警功能GMP对温湿度的要求第四十二条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。不再直接强调具体的控制范围由企业依据风险来确定GMP对气流组织的要求第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。无菌附录第三十条。。。更衣室应当有足够的换气次数。。。无菌附录第三十三条应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。我国GMP中首次提出“有效通风”、“换气次数”的要求对气流流型做出检测规定GMP对压差的要求第四十八条洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。第一百九十条在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；无菌附录第三十条应当按照气锁方式设计更衣室，。。。。。。无菌附录第三十一条气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。无菌附录第三十四条。。。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装GMP对压差的要求要求设置压差，维持压力关系以控制污染不同等级之间明确具体要求同等级之间未作具体规定，企业可根据产品风险加以设置更衣室的设计压差的检测GMP对洁净度的要求洁净级别重新分级第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，。。。。。。无菌附录第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。直接采用了ISO14644的洁净分级标准验证流程介绍关键项目设计的控制二、系统设计中需关注的风险12计1验证流程UserRequirementsSpecification用户需求FunctionalSpecifications功能设计DesignSpecifications设计规范（详细设计）BuildSystem构建体系（DQ、建造）PerformanceQualification性能确认OperationalQualification运行确认InstallationQualification安装确认设发展5用户需求URS这是个什么样的文件？UserRequirementSpecification，简称URS描述在满足相关法规及标准的前提下，用户通过设施设备等达到生产、检验或管理的目标所需要的条件的成文文件它的重要性URS是用户对系统/设备的具体输出要求的详尽描述，系统/设备的设计将围绕URS展开，它决定了系统/设备的性能URS是验证的源头，从DQ开始，所有文件的变更都是GMP检查的范围，URS是DQ的技术支持性文件之一应尽早确定并固定化，后期的改动都可能导致成本的增加用户需求URS它的内容主要可以从以下一些方向来考虑质量洁净度温湿度压差气流组织换气次数自净时间数量风量及风量平衡关键项目设计风险控制--洁净度洁净度包括悬浮粒子数、微生物数（沉降菌、浮游菌）采用标准最早的标准：联邦标准FS209ISO14644-1标准，替代FS209，广泛采用GMPS采用的不同标准：FDA、EU、SFDA洁净度级别关键项目设计风险控制--洁净度我国GMP采用的洁净度标准：悬浮粒子指标悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态(3)≥0.5μm≥5μm(2)≥0.5μm≥5μmA级(1)B级C级D级352035203520003520000202929002900035203520003520000不作规定20290029000不作规定为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。A级区空气尘埃粒子的级别为ISO4.8，以≥5.0μm的尘粒为限度标准。B级区（静态）的空气尘埃粒子的级别为ISO5，同时包括表中两种粒径的尘粒。对于C级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子的级别分别为ISO7和ISO8。对于D级区（静态）空气尘埃粒子的级别为ISO8。测试方法可参照ISO14644-1。关键项目设计风险控制--洁净度我国GMP采用的洁净度标准：微生物指标表面微生物级别A级B级C级D级浮游菌cfu/m3110100200沉降菌（）cfu/4小时1550100接触碟（）cfu/碟1525505指手套cfu/手套15－－关键项目设计风险控制--洁净度悬浮粒子与微生物的关系粒子与微生物在空气中的存在形式存在的粒子数反映了潜在的微生物在关键区域连续出现少量的≥5.0μm粒子时，可能是污染事件洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产操作示例B级背景下的A级1.处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等；2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。B级1.处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运；2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。C级1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；2.产品的过滤。D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。关键项目设计风险控制--洁净度洁净度级别最终灭菌产品的无菌生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险的产品灌装（或灌封）C级1.产品灌装（或灌封）；2.高污染风险产品的配制和过滤；3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。D级1.轧盖；2.灌装前物料的准备；3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。关键项目设计风险控制--洁净度洁净度级别生物制品生产操作示例B级背景下的局部A级附录一无菌药品中非最终灭菌产品规定的各工序灌装前不经除菌过滤的制品其配制、合并等C级体外免疫诊断试