AKI分期及早期生物标记物评价

安徽医科大学第一附属医院肾脏内科齐向明急性肾损伤定义及诊治进展近年来国际肾脏病和急救医学界趋向将急性肾衰竭(acuterenalfailure,ARF)改称为急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)。其基本出发点是将对这一综合征的临床诊断提前，不要等到肾衰竭时才承认它的存在，而要在GFR开始下降、甚至肾脏有损伤(组织学、生物标志物改变)而GFR尚正常的阶段将之识别、及早干预。肌酐的增加和住院费用的关系ChertowGMetal.JASN2005;16:3365-3370血清肌酐的变化对存活的影响05001000150020000102030405060NumberofpatientsMortalityRiskInjuryFailure%%%%%%9.1%5.2%3.7%CritCareMed，2006，34（7）：1913－1917Medianhospitallengthofstay(LOS)stratifiedbysingleacuteorgansystemdysfunction(AOSD),includingAKIAKI流行病学发生率逐年上升院内3.2-20%(7%)ICU22-67%(30%)死亡率高ICU透析病人50%预后不佳25%ICU透析病人即使存活3年内进展至ESRD重症病人主要器官功能损伤的发生率MuruganR,KellumJA.NatRevNephrol.2011Cerda,J.etal.ClinJAmSocNephrol2008;3:881-886AKI转归治疗现状目前主要是对症支持治疗RRT并未使死亡率下降多种动物实验有效的药物临床试验无效WHY……………..诊断延误，干预时机过晚AKI发病机制AKI发病机制AKI病理生理学机制AKI病理生理治疗无效Devarajan.BiomarkerMed2010;4:265-80现有诊断标准治疗可能有效RIFLE标准-2002年，急性透析质量倡议（AcuteDialysisQualityInitiativeADQI）第二次会议制定。AKIN标准-2004年，ASN、ISN和NFK、ADQI、欧洲重症医学协会(ESICM)的肾脏病和急救医学专家成立了急性肾损伤网络工作组（AKIN）。2005年9月在RIFLE基础上修订。KDIGO标准（未正式发布）-2010年UKRenalAssociation第五次会议提出，协调了RIFLE和AKIN诊断标准，有望被广泛的应用和接受。AKI现有分期标准RIFLE诊断标准RiskInjuryFailureLossESRD敏感性高特异性高Scr值升高1.5倍GFR下降25%终末期肾病基于基础SCr/GFR的标准基于尿量的标准尿量0.3ml/kg/hx24hrorAnuriax12hrs尿量0.5ml/kg/hx12hr尿量0.5ml/kg/hx6hrScr值升高2倍GFR下降50%Scr值升高3倍或GFR下降75%或Scr4mg/dl(急剧增高0.5mg/dl)持续的ARF=肾功能丧失4周AKI的转归RIFLE标准的局限性基线的血肌酐值和GFR较难获得，ADQI推荐使用MDRD公式来评估GFR，不适用于AKI。BagshawSM,etal.NephrolDialTransplant2008,23:1203-10OstermannM,etal.CritCareMed2007,35:1837-43研究发现，血肌酐轻微的变化，即便未达到Risk分级，也与死亡率增高密切关联。ChertowGM,etal.JASN2005(16):3365–33706h和12h的尿量在回顾性资料中难以获得，给研究带来了困难。而尿量计算在实际应用中难以得到精确数据。RicciZKidneyInt2008,73:538-546HosteEA,etalCurrOpinCritCare2006,12:531-537AKIN标准（修订的RIFLE）R(I)I(II)F(III)血肌酐值升高1.5倍或增加0.3mg/dl尿量＜0.3ml/kg/h×12hr尿量＜0.5ml/kg/h×12hr尿量＜0.5ml/kg/h×6hr血肌酐升高2倍血肌酐升高3倍或4mg/dl(血肌酐急性升高0.5mg/dl)基于血肌酐值基于尿量开始肾脏替代治疗GFRcriteriaremovedRRT=Stage3AKIdiagnosisbasedon2creatininelevelswithin48hrperiodAKIN标准改进之处分别采用AKI1、2、3期替代R、I、F的分级。去掉了L和E两个级别，因为这两个级别与AKI的严重性无关，属预后判断。弃去了RIFLE中GFR的标准。提高了AKI诊断敏感性，当血肌酐值升高≥26.2μmol/L，即可考虑为AKI。将接受肾脏替代治疗的患者，分为AKI3期，即相当于RIFLE的Failure级。强调“排除尿路梗阻和各种原因引起的可逆性尿量减少”，并在“运用了相应的逆转治疗措施”后方可进行AKIN标准分级。排除了由于容量不足，或其他可逆因素引起的氮质血症。强调了AKI诊断必需在48小时之内的时间窗。AKIN标准改进之处AKIN标准待改进之处由于限定了48h的时间限制，AKIN标准可能会漏诊血清肌酐值上升速度缓慢的患者。OstermannM,etalCritCare2008,12:144RRT治疗的开始时间更多取决于医生主观经验，因而将RRT治疗患者列为AKI3期可能使AKI分期更为复杂DinnaNCruzCriticalCare2009,13:211AKI的诊断要求每日检测血肌酐值，在实际操中存在一定困难。ZappitelliMetal.ClinJAmSocNephrol2008,3:948-954RIFLE与AKIN的比较RIFLEAKIN分期危险（R）、损伤（I）和衰竭（F）1期、2期和3期转归加入了丧失（L）和终末期（E）阶段表示急性期过后病情的转归无诊断指标血肌酐值、肾小球滤过率和尿量血肌酐值和尿量AKI界定范围Risk级：血肌酐值升高至基线1.5倍，或GFR下降超过25%1期：血肌酐值升高至基线的1.5倍或绝对值增加0.3mg/dL。肾脏替代治疗与分级分级与开始肾脏替代治疗时间无关接受肾脏替代治疗即属于3期，此时与血肌酐值及尿量无关时间限定在1周时间内诊断为AKIAKI诊断基于48小时内血肌酐值的改变排除标准无特殊诊断适用于“水化治疗之后，适当的情况下”RIFLEcategoryTotal(%)(n=120123)AKINcategoryTotal(%)(n=120123)None(%)76728(63.9)None(%)75570(62.9)Risk(%)19547(16.2)Stage1(%)21741(18.1)Injury(%)16344(13.9)Stage2(%)12160(10.1)Failure(%)7504(6.3)Stage3(%)10652(8.9)Anycategory(%)43395(36.1)Anycategory(%)44553(37.1)AKI的发病率结果显示：两者在AKI发病率统计上有1%的差异，AKIN诊断AKI1期患者的比例略高于RIFLE标准。多变量Logistic回归分析死亡率相对危险度CriteriaOddsratio（95%CI）PRIFLEcriteriaRIFLEcategoryRisk2.24(2.1-2.3)＜0.001Injury3.95(3.8-4.1)＜0.001Failure5.13(4.9-5.4)＜0.001SepticcohortRIFLEcategoryRisk2.12(1.9-2.3)＜0.001Injury3.31(3.1-3.5)＜0.001Failure3.89(3.6-4.2)＜0.001AKINcriteriaAKIcategoryStage12.45(2.3-2.6)＜0.001Stage24.23(4.0-4.4)＜0.001Stage35.22(5.0-5.5)＜0.001SepticcohortAKINcategoryStage12.33(2.2-2.5)＜0.001Stage23.59(3.3-3.9)＜0.001Stage34.04(3.7-4.4)＜0.001AKIN和RIFLE均是死亡率增高的危险因素ROC曲线--曲线下面积无差异RIFLEAKIN结果显示：两者ROC曲线比较，曲线下面积无显著差异。AKI诊断标准48小时内，血肌酐高于基线水平26μmol/L或血肌酐值升高1.5倍当基线值已知时或推测该项改变发生在一周之内或尿量＜0.5ml/Kg/h，连续6h以上若该患者的1周内或住院期间基线血肌酐值未知时3个月内的血肌酐值（至多可接受1年内血肌酐值）若患者3个月内无血肌酐值参考值24小时内重复血肌酐值检测可以将最低的血肌酐值作为参考，若该患者已进入恢复期。KDIGO标准(I)KDIGO标准(II)AKI分级标准分期Scr标准尿量标准1Scr升高＞26μmol/L或较基线值增高1.5-2倍0.5ml/kg/h连续6h以上2Scr较基线值增高2-3倍0.5ml/kg/h连续12h以上3Scr较基线值增高＞3倍；或Scr≥354μmol/L；或接受肾脏替代治疗0.3ml/kg/hr连续24h以上，或无尿12h现有AKI分期标准共同缺陷Scr在肾功能损害晚期才升高，基于此指标导致诊断延迟，并且受年龄、性别、肌肉及药物等肾外因素的影响基础肾功能难以准确估算，MDRD可能不适用AKI，容量状态影响Scr，低估发生率尿量指标受容量状态和利尿剂、导尿管使用等因素影响难以准确测量，与预后相关性差无法判断肾脏损害的部位和病因RicciZ,CruzDN,RoncoC.NatRevNephrol.2011肾科医生渴望……更完美的分期更敏感的指标更及时的治疗生物标志物:AMIversusAKIPeriodAcuteMyocardialInfarctionAcuteKidneyInjury1960sLDH1970sCPK,myoglobin1980sCK-MB1990sTroponinT2000sTroponinI积极治疗使死亡率↓50%PeriodAcuteMyocardialInfarctionAcuteKidneyInjury1960sLDHSerumcreatinine1970sCPK,myoglobinSerumcreatinine1980sCK-MBSerumcreatinine1990sTroponinTSerumcreatinine2000sTroponinISerumcreatinine支持治疗死亡率居高不下生物标志物:AMIversusAKI积极治疗使死亡率↓50%AKI生物标志物及其反映损伤部位中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)结合在明胶酶上的25KD管状多肽发现于中性粒细胞，正常肾、结肠、肺上皮细胞低丰度表达缺血性肾损伤早期表达水平上调最高的基因，蛋白水平也明显上调与含铁细胞共同参与含铁物质的转运，促进肾脏损伤后细胞增殖，抑制凋亡生长因子样的肾脏保护作用尿液NGAL鉴别AKI与其它疾病Nickolasetal,AnnalsofInternalMedicine2008;148:810-19尿液NGAL可有效区分AKI与肾前性氮质血症及CKD，以130g/gcreatinine为cutoff值，敏感性为90%，特异性99.5%，AUC=0.95尿液NGAL水平与AKI分期高度相关Devarajan.BiomarkerMed2010;4:265-80尿液NGAL敏感性和预测价值优于传统指标多中心临床研究证实亚临床AKI即NGAL(+)/Scr(-)患者占19.2%，该部分患者在血清肌酐水平尚正常情况下NGAL水平已升高，透析风险及死亡率已明显增加Haaseetal.JACC.2011;57:1