搜索
对乙酰氨基酚的合成程健2011级3班动物生物技术摘要：综述了国内外近年来对药物扑热息痛（对乙酰氨基酚）合成与生产方法的研究，介绍了以多种不同原料合成对乙酰氨基酚的方法，分析了各工艺的优缺点，提出了从环保上和经济上考虑，用Pd/C催化剂，以对硝基酚为原料，一步合成对乙酰氨基酚的方法是对乙酰氨基酚合成的最好方法关键词：对乙酰氨基酚；扑热息痛；合成；进展；应用前言：对乙酰氨基酚的化学名为N-（4-羟基苯基）乙酰胺（N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide），商品名为扑热息痛。属于乙酰苯胺类解热镇痛药，1878年由Morse首次合成，1893年由VonMering首先用于临床。在美国1955年就成为非处方药，我国于20世纪50年代末期开始生产。它是一种白色结晶或结晶性粉末，熔点168～172℃，无臭，味微苦，在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，几乎不溶于冷水和石油醚。在45℃以下稳定，但如果暴露在潮湿的空气中会水解成对氨基酚，然后进一步发生氧化，颜色逐渐变成粉红色、棕色，最后成黑色，因此应在阴冷干燥处密闭保存。对乙酰氨基酚是一种常用的解热镇痛药，其解热作用缓慢而持久，与阿司匹林相比，具有刺激性小、极少有过敏反应等优点。此外，它还可用于药物扑炎痛的合成、作为有机合成中间体、照相用化学药品和过氧化氢的稳定剂等。目前，对乙酰氨基酚已成为全世界应用最广泛的药物之一，是国际医药市场上头号解热镇痛药，同时也是我国原料药中产量最大的品种之一。2000年产量突破了3万吨大关，占当年世界对乙酰氨基酚总产量的45%，成为仅次于维生素C的我国第2大原料药生产品种。预计到2005年，国内对乙酰氨基酚的产量将达到5万吨以上。现分别对国内外合成对乙酰氨基酚的方法进行综述。国内常用合成方法1以苯酚为原料在250ml三口烧瓶中加入15ml水，11g苯酚，再加入5ml水搅拌，然后加入12g亚硝酸钠和60ml水的混合物，温度控制在-5℃时，搅拌下缓慢滴加40%H2SO4，控制温度在-4～0℃，加酸完毕，pH约1.5，继续搅拌90min后静置，结晶，抽滤，得黄橙红色粉末或短针状亚硝基酚。按配比量加入硫化钠和水于三口烧瓶中，加热搅拌，待硫化钠完全溶解后把温度调至40℃，搅拌下加入亚硝基酚（5min内加完），控制温度在38～48℃，加料完后继续搅拌15min，待液体呈棕黑色时，加入原体积4～5倍水稀释，继续搅拌，并加入20%稀硫酸调pH8～9至稳定不变、反应温度40℃至液面起泡时止。然后冷却结晶，抽滤，活性碳脱色后，加入10%NaOH中和至pH7，并加入少许NaSO3，间断搅拌降温至25℃以下，析出结晶，抽滤得对氨基苯酚。再在三口烧瓶中按配比加入物料（对氨基苯酚∶乙酸酐=1∶1.3），回流搅拌反应，温度升至120～140℃，保温15min，冷却结晶，抽滤，用少许冰水冲洗，得类白色晶体为对乙酰氨基酚，产率87%。2以对羟基苯乙酮为原料于反应瓶中，加入对羟基苯乙酮（2.72g，0.02mol）、盐酸羟胺（1.53g，0.022mol）、三乙胺（2.26g，0.022mol）和乙醇（20ml），回流2h后，蒸干，加乙酸乙酯（40ml）溶解，以水（20ml）洗涤，蒸干得白色固体2（2.85g，87.4%）。乙酸乙酯重结晶得白色粒状结晶，mp143～145℃。于反应瓶中加入粗品2（1.0g，0.0067mol）、乙酸乙酯（10ml），于50～60℃，滴加三氯氧磷（1.2g，0.0082mol）的乙酸乙酯溶液，2.5h后，冷却至室温，加乙酸乙酯（50ml），以水（50ml）洗涤，蒸干得粗品1（0.93，93%），用无水乙醇重结晶得白色结晶1（0.75g，80.6%），mp166～168℃。3以硝基苯为原料在三口瓶中加入250ml蒸馏水，依次加浓硫酸36g，硝基苯60g，十六烷基三甲基氯化氨0.6g，催化剂（自制3%Pt/C催化剂）。通氮气置换空气3次，再通氢气置换氮气3次，再连续通氢气，升温至90℃，搅拌加快到300r/min，分别记录通入氢气的流量与尾气的流量，计算吸氢量。约反应3h结束，再加入56g硝基苯，冷却至室温,静置分层。水层调节pH至4～4.5，用甲苯-苯胺（1∶1）溶液30ml分3次萃取，合并有机层。调节母液pH=7.5，加入Na2SO3s析出沉淀，用水蒸汽蒸馏蒸出剩余硝基苯、苯胺等杂质，趁热加入乙酐-乙酸（2∶1）溶液25g，于100℃下反应3h。冷却结晶，过滤得粗品，经精制干燥得产品48.6g，熔点168～170℃，回收率64.3%。4以对硝基苯酚为原料在200ml高压釜中加入25g对硝基苯酚、75ml水、0.75g自制0.8%Pd/C催化剂及0.66g助催化剂，密闭，用氮气置换空气三次，氢气置换氮气三次。搅拌，升温至85℃，以0.6MPa氢压连续通氢约1h。降温至40℃，加入10g乙酐，重新加热至85℃下通氢气至终点，冷却，出料。在250ml三口瓶中加入加氢产物、10g乙酐及0.5g还原剂，于100℃反应3.5h。热过滤，回收催化剂，滤液冷却结晶过滤，得粗产品，精制得对乙酰氨基酚，总收率84%。结语目前，我国有对乙酰氨基酚药品生产批准文号的原料药生产厂家50多家，另外还有不少化工厂也在生产，总数约70余家。但生产规模普遍偏小，一般年产量只有500吨左右，达到1000吨以上规划的企业只有10余家，超过5000吨规模的仅有3～4家。对乙酰氨基酚是国内常用的解热镇痛药，也是中国出口量较大的药物之一，近几年来需求量不断增加。在国内，广泛采用铁粉还原法生产，该法是以对硝基氯苯为原料，经水解、酸化、还原制得对氨基酚，再经酰化得到乙酰氨基酚。铁粉还原法虽技术成熟，工艺简单，但产品收率低、质量较差、毒性大、成本高，更严重的是，生产过程中会产生大量含酚、含胺的铁泥和污水，污染严重。因此，急需进行技术改进。近年来，发达国家均采用了加氢工艺代替铁屑还原。特别是用Pd/C催化剂，以对硝基酚为原料，一步合成对乙酰氨基酚的方法，具有生产工序少，产品收率高，节省能源，废液大大减少，环境污染小，生产成本低等特点。如能实现此法的工业化，对增加企业的经济效益、有效地减少化工厂三废污染都有积极的意义。参考文献Cas号【103-90-2】Cas系统命名2-乙酰氨基苯酚（1）徐小薇.对乙酰氨基酚及复方制剂[J].中国药房,2001,12(2):1232124。（2）郑虎.药物化学（第5版)[M].北京:人民卫生出版社，2003:186。（3）张伦扑热息痛市场分析中国药房.[J].，2002，131:11212。（4）刘常青.我国解热镇痛原料药市场前景广阔[J].沿海企业与科技，2005，1:3235.2。（5）王书勤.世界有机药物专利制备方法大全[M].北京:科学技术文献出版社，1996:459461。（6）关燕琼，杨辉荣，陈文庆，等.扑热息痛合成工艺的研究[J].广东工业大学学报，1997，14(2):39242。