制药工艺放大研究

制药工艺放大研究第一节中试放大的概念及影响因素为什么要进行中试？工艺放大所产生的影响，以及工艺放大对热生成和热损失率的影响。热容和Φ因子对潜在温升的影响工艺放大对体积和表面积的影响但是，增大反应器的尺寸，体积和表面积并不会以相同的比例变化。当一个化学生产过程进行工艺放大时，所有化学物质的量都应相应地增加。工艺放大对热损失率的影响存在的问题：体积的增加量大于表面积的增加量，会产生什么样的影响？简单说来，在工艺放大过程中，潜在的发热量远远超过容器的自然冷却能力。因此，大体积反应器比小体积反应器的冷却速率慢得多。总产热量与反应器内物料的体积有直接的关系。但是，反应器的自然冷却能力却与其表面积直接相关。*注：假设该容器没有采用其他积极冷却方式（冷却夹套或冷却盘管）。当反应器内配料温度高于环境温度60℃时，不同体积反应器的冷却速率见下表：0.30.0043233min~1.6525m3反应器1.180.016959min~2.0712.7m3反应器1.610.02343min~2.835m3反应器3.290.04721min~3.552.5m3反应器350.52min~48.41000ml烧瓶210320s~104.4100ml烧杯3855.511s~224.510ml试管热损失*(W/kg)冷却速率(℃/min)冷却1℃所需时间(SA/V)(m-1)体积对象(*用装有80％体积的水来测量)数据来源:HarsNet因此，对于热量的产生，我们知道：反应速率（和产生的热量）随着温度的升高而增加。一般情况下，温度每升高10K，反应速率升高1倍（对于正常的合成反应来说）。分解反应速率则可能增加更多的倍数（＞2）。总热量及热释放率取决于反应器内现有反应物料量；热量通过反应器表面释放；因此，随着反应规模的扩大，产热速率（与物料的体积有关）将会增加，并且高于容器的冷却能力（与反应器的表面积有关）。如果产热速率高于热量损失速率，反应器的温度就会升高。反应器表面的冷却速率（面积）热量生成速率（体积）温度、反应速率与自然冷却速率的关系如下图所示：热量产生/V温度对热损失率的影响热量释放速率热失控热失控冷却速率(大体积)热量损失/V冷却速率冷却速率(小体积)T环境T临界(小规模)T临界(大规模)热容的影响热容是指单位质量的物质温度每升高1个单位所需要的热量（假设未发生相变，压力恒定时用CP来表示，体积恒定时用CV来表示）。为了理解热容对化学反应过程的影响，有必要定义“绝热温升”这个概念。绝热意味着没有热量释放到环境中去，因此，“绝热温升”的意思就是反应物没有任何的热量损失而出现的温度升高。所有的反应热都用于加热反应物本身（绝热温升用△Tad来表示）。热量没有被环境或者反应器吸收。那么“绝热温升”可用下式来计算：padC.mHTΔH——反应热(J)m——反应物的质量(g)Cp——反应物的热容(JK-1g-1)热容/Φ因子的影响•另外一个需要考虑的因素是，反应器的热容对温升的影响；•被反应器吸收的热量通常用下式中的Φ因子来表示:=反应器的热容+反应器内各物料的热容反应器内各物料的热容=1+反应器的热容反应器内各物料的热容这可能意味着，在实际反应过程中，大约有50％的热量被用来加热反应器了；这是个非常重要的概念，因为当生产规模扩大时，Φ因子通常会减小。假设反应器的热容等于反应器内各物料的热容，那么Φ＝2=1+反应器的热容反应器内各物料的热容=2(如果反应器和各物料具有相同的热容Cp)+反应器的热容各反应体的热容例如：一个容积为250mL的多颈玻璃烧瓶里装有100mL的甲苯，其Φ因子值约为2（大约有50％的热量被反应器吸收）。然而，一个工业规模级的反应器，其Φ因子值通常大约在1.0～1.05之间，即大约有≤5％的热量被反应器吸收。因此，当将实验室成果应用于工业生产时，需要特别地注意。T=50KT=100K在这种情况下，如果在250mL的反应器中测得的温升为50K，那么在工业规模级的反应器中测得的温升可能是100K（Φ≈1）。生产方式/生产规模1000ml10L100L有限的放大：将生产规模进行简单的放大会导致工艺过程不安全。这是因为当放大后，热量生成速率要比热量移除速率更高1m3考虑下面这个反应：A+BC现在考虑使用下面2种操作方式：工艺一将1份A和5份B在25℃的温度下加入到反应器中（间歇反应），将反应混合物加热至75℃进行反应，反应时间为1小时。A+B75oC工艺二将1份A和溶剂在25℃的温度下加入反应器中然后将混合物加热至75℃以可控的方式缓慢加入1.1份的B，加入时间为1小时，B的加料结束时反应也就停止了。A+solventBAt75oC1hradd差异：在“工艺一”中，没有使用溶剂，因此，反应混合物浓度很高。在“工艺二”中则使用了溶剂。“工艺一”中的温升会远高于“工艺二”中的温升（因为在“工艺一”中没有溶剂，从而总的热容低，导致温升很高）“工艺一”中B反应物大量过量，而在“工艺二”中仅有10％的B反应物过量。“工艺一”与“工艺二”相比，很可能因B反应物的大量过量而导致反应混合物的热稳定性降低在“工艺一”中，所有的原料都是在室温下加入反应器内的，然后经过加热再进行反应的在“工艺一”中，很难控制热量的产生速率然而“工艺二”是在反应温度条件下，可控地添加反应物B。因此，通过控制添加速率可以控制反应热的生成速率因“工艺一”中反应物浓度较高，一次加料的工艺特性以及大量过量的反应物，其潜在危害要大于“工艺二”结论：通常一个生产工艺是否安全，还主要取决于操作方式是否安全，而不仅仅是该工艺所具有的潜在危害。1产品概述中文名称：布洛芬英文名称：Ibuprofe化学名称：α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸英文别名2-（4-Isobutylphenyl)propanoicAcid；α-Methyl-4-(isobutyl)phenylaceticacid；（±）-2-（4-Isobutylphenyl)propanoicacid；4-Isobutyl-alpha-methylphenylaceticAcid;Brufen，Emodin，Motrin，Rurana中文别名:异丁苯丙酸，异丁洛芬，芬必得，α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸,拔怒风，异丁苯丙酸，异丁洛芬汉语拼音：buluofe结构式:分子式：C13H18O2分子量:206执行标准：WS1-（X-067）-2002Z临床用途：轻到中度的偏头痛发作期的治疗，偏头痛的预防性治疗。慢性发作性偏侧头痛的治疗。奋力性和月经性头痛的治疗。其他：包括类风湿性关节。。药品分类：神经系统用药-抗偏头痛药产品规格：1g/袋存储：纸板桶、铝罐内遮光、阴凉，密闭保存。4、生产流程图77.17.288.18.28.3