2016-ESMO肺癌免疫治疗研究进展

2016ESMO肺癌免疫治疗研究进展2016ESMO肺癌免疫治疗研究进展•一线–LBA8：KEYNOTE-024，Pembrolizumab一线单药治疗PD-L1高表达晚期NSCLC–LBA46：KEYNOTE-021G，Pembrolizumab一线联合–LBA7：CheckMate026，Nivolumab单药一线治疗晚期NSCLC•二线–LBA44：OAK，Atezolizumab–LAB45：SUNRISE，Bavituximab•早期肺癌及SCLC–LBA41：Nivolumab新辅助治疗–1425PD：Atezolizumab治疗ES-SCLC的Ia期研究•安全性–1077P：免疫相关不良反应的荟萃分析KEYNOTE-024:PEMBROLIZUMAB(PEMBRO)VSPLATINUM-BASEDCHEMOTHERAPY(CHEMO)ASFIRST-LINETHERAPYFORADVANCEDNSCLCWITHAPD-L1TUMORPROPORTIONSCORE(TPS)≥50%LBA8KEYNOTE-024：Pembrolizumab（Pembro）对比含铂化疗（化疗）一线治疗PD-L1高表达（TPS）≥50%晚期NSCLCMReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8晚期NSCLC治疗模式•含铂化疗±维持治疗是目前针对无可靶向驱动基因的晚期NSCLC的一线标准治疗方案•Pembrolizumab，一种抗PD-1单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体PD-L1及PD-L2相结合–获欧盟批准用于治疗≥一线化疗后进展的PD-L1阳性晚期NSCLC•Ib期研究KEYNOTE-001证实–在初治和经治NSCLC患者中（N=550）均观察到抗肿瘤活性，安全性可控，且PD-L1表达与疗效相关1-3–PD-L1TPS≥50%的初治NSCLC患者（n＝27）3，ORR达到58％，24个月OS达到61％MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8TPS：肿瘤分数（细胞膜PD-L1染色的肿瘤细胞比例）KEYNOTE-010:PD-L1表达水平与Pembrolizumab治疗晚期NSCLC的OS获益密切相关MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8PD-L1TPS≥1%TPS=肿瘤比例评分(肿瘤细胞膜PD-L1染色的患者比例)转载自TheLancet,Vol.387,HerbstRSetal,Pembrolizumabversusdocetaxelforprevioustreated,PD-L1-positive,advancednon-small-celllungcancer(KEYNOTE:010):arandomizedcontrolledtrial,pp1540-1550,版权所有2016，经Elsevier允许100806040202520151050012个月Pembro2mg/kg(n=344):43%Pembro10mg/kg(n=345):52%多西他赛(n=343):35%HR0.71(95%CI0.58-0.88)HR0.61(95%CI0.49-0.75)时间(月)OS(%)100806040202520151050012个月Pembro2mg/kg(n=139):53%Pembro10mg/kg(n=151):58%多西他赛(n=152):38%HR0.54(95%CI0.38-0.77)HR0.50(95%CI0.36-0.70)时间(月)OS(%)PD-L1TPS≥50%PD-L1表达与Pembrolizumab•KEYNOTE-001研究中，通过独立建模和模型验证，确定以50％作为PD-L1TPS边界值•已获FDA批准及CE认证的伴随诊断方式：PD-L1IHC22C3pharmDx（Dako）MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8阴性KEYNOTE-024研究设计•关键研究终点：–主要终点：PFS（基于RECISTv1.1，ICR）–次要终点：–OS，ORR，安全性–探索性终点：DORMReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8主要入组标准•初治IV期NSCLC•PD-L1TPS≥50%•ECOGPS0-1•EGFR突变/ALK基因重排阴性•无未经治的脑转移•无需要系统治疗的自身免疫性疾病Pembrolizumab200mgIVQ3W（2年）含铂双药化疗（4－6周期）R(1:1)N=30516个国家，142个中心Pembrolizumab200mgIVQ3W（2年）PDaa交叉需满足：由设盲的IRC确定为PD，并符合所有安全性标准•含铂双药化疗方案选择–培美曲塞500mg/m2＋卡铂AUC5或6，d1，q3w–培美曲塞500mg/m2＋顺铂75mg/m2，d1，q3w–紫杉醇200mg/m2＋卡铂AUC5或6，d1，q3w–吉西他滨1250mg/m2d1、8＋卡铂AUC5或6，d1，q3w–吉西他滨1250mg/m2d1、8＋顺铂75mg/m2，d1，q3w仅适用非鳞NSCLC可选择培美曲塞维持治疗KEYNOTE-024研究设计：评价系统•疗效评估–PD-L1表达检测：细针或切除活检标本，或切除组织；中心实验室；采用PD-L1IHC22C3pharmDx（Dako）–肿瘤影像学评估：每9周–肿瘤缓解评估：RECISTv1.1，由设盲的独立评审委员会评估•治疗方案变更–影像学PD的患者，如临床症状稳定可继续按方案治疗MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8KEYNOTE-024研究设计：统计学假设•计划样本量：～300例•单侧α＝2.5％–预设两次中期分析及最终OS分析•第二次中期分析（IA2）：首次PFS及中期OS–～175例PFS事件及110例OS事件–单侧α＝2.0％（预设PFSHR0.55，可信度97％）–如证实pembro组的PFS优效性，则进一步做OS的优效性检验•IA2的数据截至日期：2016年5月9日–189例PFS事件及108例OS事件–中位随访时间11.2个月（6.3－9.7）MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8患者流MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA81934例患者进入筛查1729个样本提交进行PD-L1检测1653个样本可评估PD-L11153个TPS＜50%500个TPS≥50%(30%)PD-L1筛查305例患者随机分配aPembrolizumab•154例接受分配•154例接受治疗•74例正在进行•80例终止-51例疾病进展-17例AE-6例死亡-4例患者退出-1例医生决定-1例完全缓解•ITT人群中23%(35/154)的患者接受后续的治疗•排除正在接受治疗患者44%的患者(35/80)接受后续的治疗•33/35接受含铂方案治疗•15例正在进行•29例完成治疗•106例中止治疗-69例疾病进展-16例AE-9例死亡-5例患者退出-7例医生决定化疗•151例接受分配•150例b接受治疗48%10%•66例在研究中交叉只pembro组＋•9例接受额外抗PD-1治疗•ITT人群中的50％（75/151）•排除正在接受治疗患者的54％（75/136）患者基线特征Pembro组N＝154化疗组N＝151中位年龄（范围），年64.5（33－90）66.0（38－85）男性，n（％）92（60）95（63）东亚人群，n（％）21（14）19（13）ECOGPS1，n（％）99（64）98（65）鳞癌，n（％）29（19）27（18）吸烟史，n（％）吸烟34（22）31（21）曾吸烟115（75）101（67）不吸烟5（3）19（13）脑转移，n（％）18（12）10（7）分层因素：东亚人群，ECOGPS，鳞癌MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8KENOTE-024:PFS与OS事件(N)中位(月)HR(95%Cl)P值Pembro(n=154)7310.30.50(0.37-0.68)0.001化疗(n=151)1166.0事件(N)中位(月)HR(95%Cl)P值Pembro(n=154)44NR0.60(0.41-0.89)0.005化疗(n=151)64NR80%72%70%54%0369121518020406080100OS(%)时间(月)2162%50%48%15%0369121518020406080100PFS(%)时间(月)由于pembrolizumab疗效优越DMC建议停止该研究ORR0102030405060Pembro组化疗组Pembro组缓解N＝69化疗组缓解N＝42TTR，月中位（范围）2.2（1.4－8.2）2.2（1.8－12.2）DOR，月中位（范围）NR（1.9＋－14.5＋）6.3（2.1＋-12.6＋）MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8n=6n=63n=1n=41ORR,%(95%CI)45%28%Δ17%P=0.0011基于RECISTv1.1，IRC数据截至日期：2016年5月9日PFS亚组分析MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA80.1110Pembrolizumab更好化疗更好HR(95%Cl)(N=305)65岁(n=141)≥65岁(n=164)男性(n=187)女性(n=118)东亚(n=40)非东亚(n=265)0(n=107)1(n=197)鳞癌(n=56)非鳞癌(n=249)正吸烟(n=65)曾吸烟(n=216)未吸烟(n=24)50%-74%(n=113)75%-100%(n=190)含培美曲塞(n=199)不含配美曲塞(n=106)所有年龄性别入组地区ECOGPS组织学吸烟状态PD-L1TPS化疗方案0.50(0.37-0.68)0.61(0.40-0.92)0.45(0.29-0.70)0.39(0.26-0.58)0.75(0.46-1.21)0.35(0.14-0.91)0.52(0.38-0.72)0.45(0.26-0.77)0.51(0.35-0.73)0.35(0.17-0.71)0.55(0.39-0.76)0.68(0.36-1.31)0.47(0.33-0.67)0.90(0.11-7.59)0.48(0.29-0.80)0.53(0.39-0.78)0.63(0.44-0.91)0.29(0.17-0.50)垂直虚线代表全部人群的HR截止日期：2016年5月9日药物暴露与安全性总结Pembro组N＝154化疗组N＝151暴露时间，中位（范围）7.0月（1天－18.7月）3.5月（1天－16.8月）治疗相关不良反应，n（％）113（73）135（90）3－4级40（26）77（51）严重33（21）31（21）致停药11（7）16（11）致死1（1）3（2）MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8治疗相关不良事件(10%)MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA850453035302520151050恶心贫血乏力食欲↓腹泻中性粒细胞减少呕吐发热便秘口腔炎中性粒细胞计数↓血小板减少Pembrolizumab化疗级别1-23-4血小板计数↓白细胞计数↓截止日期：2016年5月9日发生率(%)Pembrolizumab的免疫介导的不良事件MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA850453035302520151050甲状腺机能减退甲状腺机能亢进肺炎输注反应严重皮肤毒性甲状腺炎结肠炎肌炎垂体炎肾炎胰腺炎T1DM级别总发生率•任何级别：29%•3-4级：10%•无5级事件截止日期：2016年5月9日发生率(%)1-23-4总结•本研究证实在PD-L1高表达的晚期初治NSCLC中，与含铂化疗相比，Pembrolizumab显