慢性乙型肝炎的西医研究进展

慢性乙型肝炎的中西医研究进展慢性乙型肝炎是是由乙型肝炎病毒引起的，主要通过血液途径传播的肝脏疾病。据世界卫生组织（WHO）统计［1］，全球约有2.4亿人为慢性乙肝患者。而中国是乙肝重灾区，13亿人口中有1亿人是乙肝病毒携带者（hepatitisBvirus，HBV），约占全球的1/3；不仅如此，这一数字仍以每年10万的速度持续增长。全球每年约78万人死于病毒性肝炎，其中中国占近一半［2］，其主要死因是重症肝炎、肝硬化、肝癌。属中医学里的“阴黄”“肝胃不和”“胁痛”“郁证”“积聚”范畴。本文就慢性乙型肝炎的病因及中西医诊治予以综述。1中西医对慢性乙肝的认识1.1西医诊断根据2010年中华医学会肝病学分会修订的《慢性乙型肝炎防治指南》其定义为:既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和(或)HBVDNA仍阳性者，可诊断为慢性HBV感染。其包括血清HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBeAg阳性，抗HBe阴性HBVDNA阳性。ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗HBe阳性或阴性，HBVDNA阳性。ALT持续或反复异常。或肝组织学检查有肝炎病变。1.2病因乙型肝炎病毒感染人体会导致六种结局：（1）急性肝炎；（2）重症肝炎；（3）慢性乙型肝炎；（4）乙型肝炎肝硬化；（5）携带者；（6）非活动性HBsAg携带者，后四种又叫慢性HBV感染。而所有HBV感染者仅5%~10%6发展成慢性乙型肝炎，其形成原因主要与基因型、病毒载量和机体免疫状态等因素有关.1.2.1病毒载量国内外均有病毒载量与HBV感染转归的报道，国内认为7-8HBVDNA载量越高，IL一10的水平越高，IFN^y水平越低，患者体内病毒难以被清除，将导致感染慢性化。从而提示发病时病毒水平对预测慢性化有重要意义。周建8实验结果表明慢性乙肝患者外周血中HBVDNA升高的最高，且HBV—DNA维持较高水平，而急性乙肝、肝硬化、肝癌患者的HBVDNA水平比较低，以急性乙肝最低。1.2.2基因型乙型肝炎病毒基因有A～H810种，我国主要为B和C型。实验结果表明11C基因型患者比B基因型患者HBeAg血清学转换低，更易发展为慢性乙型肝炎、肝硬化、肝癌。并且C基因型更易导致严重肝病，其临床表现比B型重。近年研究表明，不同机体对乙型肝炎病毒反应不同，与自身基因型有关。HLA-DPrs9277535G是最早被发现的能增加汉族人群慢性乙型肝炎患病率的等位基因,而A等位基因则能增加病毒的清除率12。侯思慧等13研究表明HLA-DQrs9275572AG基因型和rs9275319TC基因型通过激活抗原特异性B细胞及细胞毒性T细胞(CTL)，启动抗HBV免疫应答，使HBVDNA自发清除。熊目莲等14-研究表明HLA—DPrs9277542多形性与HBVDNA感染预后有关，其中T等位基因、TT基因型增加HBV感染后自发清除率，慢性HBV感染者携带XT基因型则易进展到肝硬化。蒿广德15等通过检查四川地区规律服用拉米夫定而的慢性乙型肝炎患者，发现抗病毒应答效果欠佳的HBeAg阳性患者HLA‐DR3、7、8、14的基因频率显著高于抗病毒应答效果较好的HBeAg阴性患者，而HBeAg阴性且病毒应答效果好的患者HLA‐DR4、13明显高于持续病毒应答较差HBeAg阳性患者患者，这说明了HLA‐DR3、7具有促进HBV感染，而HLA‐DR4、13则具有清除HBV的作用。1.2.3体免疫免疫因素乙型肝炎的发病机理主要是HBVDNA作用于机体，引起机体免疫病理反应损伤肝细胞所致，即非特异性免疫应答和特异性免疫应答，现代研究表明慢性乙型肝炎的发生与它们功能失调有关。1.2.3.1非特异性免疫应答其免疫应答细胞包括NKT细胞、NK细胞、树突状细胞等，对控制HBVDNA的复制发挥直接作用。树突状细胞（DC）是机体最强抗原呈递细胞，向T细胞呈递抗原，使T细胞发挥毒作用，赖小欢16等研究结果表明健康对照组DC细胞上CD80、CD86、CD83三者表达之和占单核细胞表面CD14比例明显高于CHB组,说明CHB患者外周血单核细胞增多、成熟DC减少现象。宋红丽17对转乙型肝炎病毒（HBV）基因的小鼠研究表明成熟的DCs与IEC共同作用肝细胞后，其HBVDNA分泌显著减少及细胞内HBVDNA和cccDNA水平也明显降低。这说明了DC细胞有助于机体清除HBVDNA，防止乙肝病毒的持续感染。NK细胞即自然杀伤细胞，它通过分泌细胞因子和直接接触等方式杀灭病毒18，是机体重要的免疫细胞，参与抗肿瘤、抗病毒、抗感染和免疫调节等。唐翔宇19对广西桂北地区处于不同免疫状态的慢性乙型肝炎患者ＮＫ细胞研究表明，ＮＫ细胞数和百分比最低的是免疫清除组，其次是免疫耐受组和免疫不全组组，结果表明了慢性ＨＢＶ感染者ＮＫ细胞活性降低，并且其数量的减少与HBV持续感染相关。NKT细胞是一种特殊类型T细胞，近年研究发现它细胞表面既有T细胞受体又有NK细胞受体，他一边通过分泌细胞因子，一边通过激活其它免疫细胞而发挥抗病毒作用20，其数量减少与CHB发生有关21。1.2.3.2特异性免疫应答HBV感染机体引起反应的特异性免疫细胞主要有CTL、Th细胞等，通过分泌细胞毒素或者加强其它免疫细胞功能而发挥抗病毒作用。CTL是机体产生特异性免疫应答的主要细胞，HBV侵入机体后，CTL22通过分泌穿孔素、颗粒酶来清除病毒和自身受感染的肝细胞，范振平23等对AHB与CHB患者外周血CTL的数量测试，结果提示cTL可能在清除病毒方面发挥着至关重要的作用。哈明昊24等对乙型肝炎病毒包膜区和核心区CTL抗原表位变异的测量显示：HBVCTL41~49和HBVCTL18~27的变异率在慢性乙型肝炎和肝硬化患者中明显高于无症状HBsAg携带者，说明了HBV持续感染的重要原因是HBVCTL变异，其病情将进展或加重也与之有关。Th细胞主要分泌各种细胞因子，如IL、IFN、TNF等，最近研究表明HBVDNAC基因型患者Tfh水平较低，从而导致IL-21和抗HBV特异性CTL水平降低，从而使HBVDNA水平较高25。汪铮26等对老年人慢性乙型肝炎患者外周血T淋巴细胞亚群检测显示观察组CD4+细胞比例及cD4／cD8比值、显著低于健康体检的老年人组。Treg细胞是一种与慢性HBV感染免疫耐受有关的一种免疫细胞，其作用机理可能与Treg细胞诱导产生IL-10和TGF-β细胞因子，从而抑制了pDCs的功能27-29。IL-10水平:许志强9认为IL-10为重要的免疫抑制因子，它能够阻断巨噬细胞、T细胞、NK细胞的细胞因子合成和各种辅助细胞功能，抑制TNF-d、IFN-1、GM-CSF、IFN、IL-2和IL-4的活性，使机体不能清除病毒，机体病毒长期存在，病情迁延难愈。1WorldHealthOrganization.Guidelinesfortheprevention，careandtreatmentofpersonswithchronichepatitisBinfection［EB/OL］.（2015-3-15）［2015-09-22］.http：//。2WorldHealthOrganization.HepatitisB［EB/OL］.（2015-7-28）［2015-09-22］.http：//孙颖，滕光菊，邹正升等37例急性乙型肝炎患者临床和病毒学变化特征分析[J]实用肝脏杂志，2011，14(1)：21—228周建慢性乙型肝炎患者HBV—DNA载量、lL一10水平与肝损伤的相关性[J]实验与检验医学，2010，28(6)：591—592．10MurderH，Courou6AM，CoumagntP，eta1．GeneticdiversityhepatitisBvirusstrainsderivedworldwide：genotypes，ubgenotypes，andsubtypes．Intervirology，2004，47：289-309．11王林川,陈葳,于燕等.乙型肝炎病毒B、C基因型与乙肝临床特征的相关性[J].西安交通大学学报（医学版）,2012,33(2):207-210.DOI:10.3969/j.issn.1671-8259.2012.02.019.12GuoX,ZhangY,LiJ,etal.SStronginfluenceofhumanleukocyteantigen(HLA)-DPgenevariantsondevelopmentofpersistentchronichepatitisBviruscarriersintheHanChinesepopulation[J].Hepatology,2011,53(2):422-8.13侯思慧,李青岭,胡筠等.HLA-DQ遗传多态性与乙肝病毒感染结局相关[J].基础医学与临床,2015,35(7):873-878.14熊国莲,陈骥,范陵等.HLA-DPB1基因rs9277542多态性与乙型肝炎病毒感染的关系[J].成都医学院学报,2014,9(3):263-266.DOI:10.3969/j.issn.1674-2257.2014.03.006.。。。。。。结果有问题15蒿广德,孙少娇,黄菲等.HLA-DR与慢性乙肝持续病毒应答的相关性研究[J].中国实验诊断学,2013,17(8):1440-1443.DOI:10.3969/j.issn.1007-4287.2013.08.025.16赖小欢,魏梅娟,张小曼等.慢性乙型肝炎患者外周血树突状细胞的成熟度研究[J].肝脏,2014,(6):443-445.17宋红丽,郑卫萍,杨洋等.转基因小鼠特异性免疫效应淋巴细胞影响乙型肝炎病毒复制的体外研究[J].实用器官移植电子杂志,2015,(4):200-208.DOI:10.3969/j.issn.2095-5332.2015.04.003.18杨小娟,吴国荣,黄利华等.慢性乙型肝炎患者自然杀伤细胞干扰素γ的表达及其与病情的关系[J].中华传染病杂志,2011,29(5):292-294.DOI:10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2011.05.009.19唐翔宇,杨丽莎,唐美媛等.广西桂北地区慢性HBV感染不同免疫状态与外周血T、B细胞亚群和NK细胞的相关性研究[J].重庆医学,2013,42(5):496-498.DOI:10.3969/j.issn.1671-8348.2013.05.006.20KAKIMIK，GUIDOTHLG，KOEZUKAY，eta1．NaturalkillerTcellactivationinhibitshepatitisBvirusreplicationinvivo[J]．JExpMed，2000，192(7)：921-—930．21吴韶飞,李曼,孙学华等.NK细胞和NKT细胞在慢性乙型肝炎中的表型和功能特征[J].细胞与分子免疫学杂志,2015,31(6):821-825.23范振平,施明,徐东平等.乙型肝炎患者外周血病毒特异性CD8阳性细胞毒性T淋巴细胞的数量和功能分析[J].肝脏,2012,17(1):11-16.DOI:10.3969/j.issn.1008-1704.2012.01.004.24哈明昊,佘会元,吴建秋等.乙型肝炎病毒包膜区和核心区CTL抗原表位变异对感染慢性化及疾病转归的影响[J].实用肝脏病杂志,2015,(6):581-584.DOI:10.3969/.j.issn.1672-5069.2015.06.005.25顾锡炳,朱银芳,王娟华等.乙型肝炎肝硬化患者病毒基因型与滤泡辅助性T淋巴细胞及白细胞介素-21的关系和意义[J].中华实验和