肾癌靶向治疗_省肿瘤大会--吴晓安

肾癌分子靶向药物治疗进展解放军第一七四医院吴晓安肾癌的药物治疗发展史上的重大事件1.SnowM,etal.Urology1982;20:177.2.RiniBI,etal.Lancet2009;373:1119-1132.年份大事件2005.12FDA批准索拉非尼2006.1FDA批准索坦2007FDA批准替西罗莫司2009FDA批准贝伐单抗+IFN-α/依维莫司/帕唑帊尼靶向治疗时代年份大事件1980s细胞因子与免疫治疗：IL-2与IFN-α首度证实有效11990s基于II期研究数据，高剂量IL-2*获得FDA批准预后因素得到描述细胞因子时代720,000IU/kg,IV,q8h,最多15剂次600,000IU/kg,IV,q8h,d1~5,15~19,最多28剂次OS≈毒性LAK、CIK、DC过继免疫治疗2010-11-23杨姓女患者,46岁,2008-3-27外院手术切除右肾,病理为右肾乳头状细胞癌,2009—6-9腹腔肿物切除,2009-9-10超声示肝尾状叶占6.4×5.5cm占位.2010-10-9在外院行生物化疗(CF+5FU,干扰素900万U,每周3次至2010-11-5结束)2010-11-232010-11-232010-11-282010-11-28FDA批准用于mRCC的药物时间药名开发商2005.12Sorafenib（索拉非尼）拜耳2006.1Sunitinib（索坦）辉瑞2007.5CCI-779（替西罗莫司）惠氏2007.12Bevacizumab（贝伐）基因泰克/罗氏2009.3RAD001（依维莫司）诺华2009.10Pazopanib（帕唑帕尼）葛兰素靶向药物抑制正常细胞生长和肿瘤涉及的多重信号传导通路RiniBIandSmallEJ.JClinOncol2005;23:1028–1043,adaptedwithpermission;DuensingAetal.CancerInvest2004;22:106−116;MarmorMDetal.IntJRadOncolBiolPhys2004;58:903−913.Pleaseseefullprescribinginformation.肿瘤细胞膜VEGFRP13KAKTmTORVEGFRRafMekRasErk肿瘤血管内皮细胞基膜PDGFRPPPPKITPDGFRPPPPPPPPPPPP内皮细胞VEGF-AVEGFR=血管内皮生长因子受体;PDGFR=血小板衍生生长因子受体;KIT=干细胞因子受体细胞核转录因子细胞黏附细胞生存细胞增殖细胞凋亡细胞分化新生血管形成PPPP舒尼替尼舒尼替尼贝伐单抗替西罗莫司依维莫司索拉非尼索拉非尼晚期肾癌的一线治疗*1类证据.†需选择患者.一线治疗(透明细胞为主型)???NCCN指南---晚期肾癌的治疗策略IV期(转移性)减瘤性肾切除术（若不能手术，则一线治疗）舒尼替尼索坦较干扰素显著延长PFSSzczylik,etal.ASCO2007Abstract5025.MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.无进展生存概率1.00.80.60.40.20.0时间(月)一线治疗索坦(n=375):11.0mIFN-α(n=375):5.1mHR=0.538;P0.00001051015202530进展风险46%索坦一线治疗较IFN-α显著降低死亡风险达18%[全组人群]MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.生存概率1.00.80.60.40.20061218243036HR=0.821(95%CI:0.669-0.999)P=0.049(经调整的分层Log-rank)索坦(n=375)中位:26.4月IFN-α(n=375)中位:21.8月时间(月)18%ITT晚期RCC：目前唯一突破2年OS的治疗0369121518212427303336Time(months)00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0OverallSurvivalProbabilitySunitinib(n=375)Median:26.4months(95%CI:23.0-32.9)IFN-(n=375)Median:21.8months(95%CI:17.9-26.9)HazardRatio=0.821(95%CI:0.673-1.001)p=0.051(Log-rank)37544/32638/28348/22942/18014/614/2nDeath/nRiskSunit37561/29546/24252/18725/14915/531/1nDeath/nRiskIFN-TotalDeathSunitinib190IFN-200最终总生存期（OS）MotzerRJ,etal.JClinOncol2009索坦一线治疗较IFN-α显著降低死亡风险达35%生存概率时间(月)06121824303600.20.40.60.81.0HR=0.647(95%CI:0.483-0.870)P=0.0033(Log-rank)索坦(n=193)中位:28.1月IFN-α(n=162)中位:14.1月MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.35%(排除未接受后续治疗患者)未接受后续治疗的患者的OS分析（提出后续治疗因素）0369121518212427303336Time(months)00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0OverallSurvivalProbabilitySunitinib(n=193)Median28.1months(95%CI:19.5-NA)IFN-(n=162)Median14.1months(95%CI:9.7-21.1)HazardRatio=0.647(95%CI:0.483-0.870)p=0.0033(Log-rank)MotzerRJ,etal.JClinOncol2009同一对照药物IFN-α，不同靶向药物的ORR不同B=贝伐单抗；SOR=索拉非尼；SUN=索坦1.EscudierB,etal.JClinOncol2009;27(15S):Abs.5020.2.RiniB,etal.JClinOncol2009;27(15S):LBA5019.3.EscudierB,etal.JClinOncol2009;27:1280-1289.4.MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.客观缓解率(%)01020304050B+IFN－α1B+IFN－α2SOR3SUN4IFN-α31.025.55.247.012.013.18.712.0III期N=649III期N=732II期N=189III期N=750同一对照药物IFN-α，不同靶向药物的PFS不同B=贝伐单抗；SOR=索拉非尼SUN=索坦；PAZ=帕唑帕尼*P0.05其余各组间差异都达到了统计学显著性差异1.EscudierB,etal.JClinOncol2009;27(15S):Abs.5020.2.RiniB,etal.JClinOncol2009;27(15S):LBA5019.3.EscudierB,etal.JClinOncol2009;27:1280-1289.4.MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.5.StembergCN,etal.JClinOncol2010;28:1061-1068.B+IFN－α1B+IFN－α2SOR3SUN4无进展生存期(月)036912IFN-α10.48.45.7*11.05.54.95.65.0PAZ511.12.8同一对照药物IFN-α，不同靶向药物的OS不同1.EscudierB,etal.JClinOncol2009;27(15S):Abs.5020.2.RiniB,etal.JClinOncol2009;27(15S):LBA5019.3.MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.B=贝伐单抗；SUN=索坦；*P0.0523.318.326.421.317.414.1IFN-αB+IFN－α1B+IFN－α2SUN3中位生存期(月)10152025302年索坦是迄今首个证实单药治疗mRCC患者总生存期可超过2年的靶向药物Sunitinib较IFN-α显著改善患者生活质量CellaD,etal.JClinOncol2008;27:3763-6931.030.530.029.529.028.528.027.527.026.5Sunitinib(Slope=0.140;P=0.003)IFN-α(Slope=0.041;P=0.567)EstimatedmeanFKSI-DRSscore1234567891011Time(months)患者自觉症状改善Sunitinib显著优于IFN-αFKSI-DRS（生活质量主要研究终点）FACT-G量表、EQ-5D指数、EQ-VAS评分和FKSI-15评分在两组间的差异均表明Suntinib治疗有利(P0.01)索拉非尼随机化入选标准•透明细胞癌•未接受过全身治疗•ECOG：0-1•MSKCC危险因素不限分层(n=189)•MSKCC评分•国家Sorafenib400mgBID(n=97)IFN-α9MIUTIW(n=92)主要终点:第一阶段:PFS(索拉非尼vsIFN-)第二阶段:PFS和临床获益次要终点:生活质量第一阶段比较Sorafenib*600mgBID(n=43)Sorafenib*400mgBID(n=50)第二阶段*增量或交叉换组*第一次进展后EscudierB,etal.JClinOncol.2009;27:1280-1289.索拉非尼vs干扰素（II期随机试验）EscudierB,etal.JClinOncol.2009;27:1280-1289.索拉非尼vs干扰素---结果替西罗莫斯替西罗莫斯vsIFN-α（III期试验：针对预后差的晚期患者）随机、国际多中心临床试验包含所有组织学类型主要终点:OS如病情进展，毒性过大或症状恶化，可终止治疗入选标准•未经治疗的转移性肾细胞癌•预后差(≥3个危险因素)–LDH1.5xULN–HbLLN–校正后的血钙10mg/dL–全身治疗距诊断时间1年–KPS≥60–≥2处脏器转移(N=626)替西罗莫斯25mgIVweekly(n=209)IFN-α逐渐增量至18MUSCTIW(n=207)替西罗莫斯15mgIVweekly+IFN-α6MUSCTIW(n=210)HudesG,etal.NEnglJMed.2007;356:2271-2281.HudesG,etal.NEnglJMed.2007;356:2271-2281.OS*PFS**Kaplan-Meierestimates.替西罗莫斯vsIFN-α---OS，PFSProbabilityofSurvivalMonths0.000.250.500.751.00051015202530Interferon替西罗莫斯CombinationProbabilityofPFSMonths0.000.250.500.751.00051015202530Interferon替西罗莫斯Combination贝伐单抗AVOREN:贝伐单抗+IFN-αvsIFN-α（III期试验）终点–主要：OS–次要：PFS,TTP,TTF,复发率,安全性IFN-α+Bevacizumab10mg/kgIVQ2W直至进展(n=327)IFN-α9MUSCTIW(Max52weeks;允许减量)+安慰剂(n=322)入选标准•肾癌切除术后的晚期患者•分层–国家–MSKCCriskgroup(N=649)1:1EscudierB,etal.