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经典化学合成反应标准操作硝基化合物的合成编者：谢军药明康德新药开发有限公司化学合成部经典合成反应标准操作—硝基化合物的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料1目录1．前言………………………………………………………………22．芳香族硝基化合物的合成………………………………………42.1HNO3作为硝化试剂反应示例…………………………………………42.2HNO3/H2SO4作为硝化试剂反应示例…………………………………52.3硝酸盐/H2SO4作为硝化试剂反应示例…………………………………62.4HNO3/Ac2O作为硝化试剂反应示例……………………………………62.5硝酸/三氟乙酸酐作为硝化试剂反应示例………………………………72.62,3,5,6-四溴-4-甲基-4-硝基-环己-2,5-二烯酮为硝化试剂反应示例……82.7NO2BF4，NO2PF6作为硝化试剂反应示例……………………………92.8NO2Cl（硝酰氯）作为硝化试剂反应示例……………………………112.9硝酸酯作为硝化试剂反应示例…………………………………………122.10硝基吡啶鎓盐作为硝化试剂反应示例…………………………………122.11金属催化的计量硝化反应示例………………………………………132.12氧化氮类作为硝化试剂反应示例……………………………………142.13重氮盐被硝基取代生成硝基化合物反应示例………………………142.14硼酸被硝基取代生成硝基化合物反应示例…………………………152.15苯胺氧化生成硝基化合物反应示例…………………………………163．脂肪族硝基化合物的合成……………………………………173.1硝基取代反应示例………………………………………………………173.2含活泼亚甲基化合物的硝基取代反应示例……………………………183.3胺和肟的氧化反应示例…………………………………………………183.4烯烃硝化反应示例………………………………………………………19经典合成反应标准操作—硝基化合物的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料21．前言硝基化合物，特别是芳香族硝基化合物，是具有悠久历史的一类化合物。硝基化合物是合成染料，香料，药物，和炸药的重要中间体，广泛应用于化学工业，制药和有机合成的各个领域中。因此，硝基化合物的制备是研究地最多，应用也最为广泛的一类有机反应。同时，由于硝化，特别是芳香类化合物的硝化，需要过量的硝酸及硫酸等强酸，产生大量的废气和废酸，使之成为污染环境的一大因素。硝基化合物的制备有多种途径，烃类的直接硝化，卤素取代及胺，肟的氧化等，如下图所示：其中芳烃或脂肪烃的直接硝化是制备硝基化合物最简捷的途径。常见的硝化试剂归纳如下：•硝酸NitricacidAloneorincombinationwithH2SO4,H3PO4,HClO4,HF(BF3),(CH3CO)2O,(CF3CO)2O,CF3CO2H,MeSO3H,CF3SO3H,FSO3H(SbF5),Nafion-H,sulfonatedresins,clays,molecularsieves,graphite•硝酸盐NitratesaltsAgNO3/BF3,KNO3/H2SO4,K(Na)NO3/TMSCl/AlCl3,Cu(NO3)2/(CH3CO)2O,经典合成反应标准操作—硝基化合物的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料3NH4NO3/(CF3CO)2O,(NH4)2Ce(NO3)•硝酸酯NitrateestersBuONO2/Nafion-H,MeONO2/BF3,Me3SiONO2,acetonecyanohydrinnitrate•硝酰化合物NitrylcompoundsNO2BF4,NO2PF6,NO2ClO4,NO2Cl(F),MeCO2NO2,CF3CO2NO2,PhCO2NO2,N-nitropyridiniumnitrate•氧化氮NitrogenoxidesNO2－O3,N2O3/BF3,N2O4/H2SO4,N2O4/AlCl3,nBuLi/N2O4,N2O5,N2O5/HNO3，N2O5/SO2•硝烷NitroalkanesC(NO2)4,CH(NO2)3,(O2N)3CC(NO2)在有机合成中，通过硝基化合物可以实现多种转换，如下图所示：经典合成反应标准操作—硝基化合物的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料42．芳香族硝基化合物的合成芳烃的直接硝化是合成芳香族硝基化合物最重要的方法。可使芳烃硝化的试剂很多，最常用的硝酸及其盐、以及硝酸酯、硝酸鎓盐、氧化氮类等。通常，硝化试剂的选择取决于硝化试剂及芳香族化合物的反应活性、硝化的区域选择性和一元硝化及多硝化的控制等因素。另外，重氮盐、硼酸被硝基取代，苯胺氧化，也能合成芳香族硝基化合物。2.1HNO3作为硝化试剂反应示例硝酸是最常用的硝化试剂之一，它能使许多芳香族化合物发生硝化，普通硝酸和发烟硝酸都能用于硝化。MeOMeOCHOMeOMeOCHONO2HNO3Awide-mouth1-Lflaskissupportedinsideawaterbath.Theflaskisfittedwithamoderate-speedstainless-steelpropeller-typestirrer,andnitricacid(sp.gr.1.4,350mL.)at20°ispouredintoit.Veratraldehyde(70g,0.42mole)iscrushedatleastasfineasricegrainsandisslowlyaddedinsmallportionstotheacid.Therateofadditionshouldbesuchthatitrequiresabout1hourtoaddallthealdehyde.Theinternaltemperatureischeckedfromtimetotimeandshouldbeheldbetween18°and22°.Themixtureisstirredfor10minutesaftertheadditionofthelastofthealdehyde.Themixtureisthenpouredinto4Lofvigorouslyagitatedcoldwater.Fromthispointonwardtheprotectionoftheproductfromlightisextremelyimportant.Thestirringiscontinuedforafewminutes;thenthebatchisfilteredthroughBüchnerfunnel.Thefiltercakeisrecrystallizedfrom95%ethanoltogive55–60gofpurematerial,meltingat132–133°.1经典合成反应标准操作—硝基化合物的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料52.2HNO3/H2SO4作为硝化试剂反应示例硝酸与硫酸组成的混酸是比硝酸更强的硝化剂，根据底物活性的高低可以使用普通的硝酸或发烟硝酸，这个方法可以顺利地得到多硝基取代的产物。OONO2NO2NO2O2NfumingHNO3H2SO4A5-Lthree-neckedflaskfittedwithanall-glassadditionfunnelandtwocondensersischargedwith770mLofconcentratedsulfuricacidand1.3Lof90%fumingnitricacid.Thesolutionisheatedundergentlereflux,andasolutionof(73g,0.4mol)of9-fluorenonein840mLofconcentratedsulfuricacidisaddedfromthedroppingfunnelovera1-hourperiod.Afterthefluorenoneadditioniscomplete,asolutionof950mLoffumingnitricacidin1120mLofconcentratedsulfuricacidisaddeddropwiseduring8.5hourstothegentlyrefluxingreactionmixture.Theheatingjacketisturnedoffandthesolutionisallowedtostandfor10hours.Thereactionmixtureispouredinto5gallonsofwaterintwo5-galCrocks.Thelightyellowprecipitateiswashedwithwater,twicebydecantation,filtered,washedseveraltimeswithwaterandsuckeddry,andfinallyisdriedinavacuumovenat80°for10hours.Theyieldofcrude2,4,5,7-tetranitrofluorenone,mp249–253°,is105–117g(72–80%).Thissolidisrecrystallizedfrom1.6Lofaceticacidcontaining100mLofaceticanhydride.Thehotsolutionisfilteredthroughaflutedfilterandcooledrapidlytoyield80–86g(51–54%)of2,4,5,7-tetranitrofluorenone,mp253.0–254.5°.2经典合成反应标准操作—硝基化合物的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料62.3硝酸盐/H2SO4作为硝化试剂反应示例硝酸盐/H2SO4是硝化常用的试剂，通常使用的硝酸盐是硝酸钾，反应条件温和，操作方便，反应迅速，通常在0oC进行，缺点是选择性不好。OBrOBrO2NKNO3/H2SO4OOOO4-bromo-2-tert-butylphenylmethylcarbonate(470g,1.67mol)isdissolvedinconc.H2SO4(1000mL)at0℃.KNO3(253g,2.5mol)wasaddedinportionsover90minutestotheabovesolutionandthereactionmixtureissequentiallystirredfor2hoursat0℃.Themixtureispouredinto20Lice-water.Theresultingprecipitateiscollectedandwashedwithwaterthoroughly,driedandrecrystallizedfromethertogivethepureproduct(332g,yield60%)。2.4HNO3/Ac2O作为硝化试剂反应示例硝酸和醋酐混和，生成醋酸和硝酸的混酐（CH3COONO2），是一个良好的硝化试剂，反应条件比较温和。CHOHNO3Ac2OCHONO2A1Lthree-neckedround-bottomedflask,fittedwithadroppingfunnelandamechanicalstirrer,iscooledinanice-saltmixture.Totheflaskareaddedfreshlydistilledcinnamaldehyde(55.5g,50mL,0.42mole)andofaceticanhydride(225mL).Whenthetemperatureofthesolutionhasreached0–5°C,asolutionofconcentrate