低血糖对2型糖尿病患者的影响

1低血糖及其对2型糖尿病患者的影响北京协和医院内分泌科李文慧2纲要•认识并理解低血糖•回顾2型糖尿病患者低血糖的发病率•确认低血糖是2型糖尿病患者血糖控制的潜在障碍•以肠促胰岛激素为基础的治疗为适当的血糖控制及降低低血糖发生率提供了选择3美国糖尿病学会对低血糖的定义•低血糖有如下症状特征–神经低血糖症状和/或交感神经症状–血糖水平低–摄入碳水化合物后症状缓解•所有具有潜在危害的异常低血糖为低血糖症•对于使用促胰岛素分泌剂或胰岛素治疗的患者，血糖水平≤3.9mmol/L(≤70mg/dL)为低血糖AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2005;28(5):1245–1249.4美国糖尿病学会对低血糖的分类•严重低血糖•症状性低血糖•无症状性低血糖•可疑症状性低血糖•相对低血糖AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2005;28(5):1245–1249.5低血糖的症状交感神经症状1,2神经低血糖症状1,2•肾上腺素能症状心悸颤抖焦虑/觉醒•类胆碱样症状出汗饥饿感感觉异常•认知障碍•行为改变•精神运动异常•抽搐•昏迷1、2型糖尿病控制不佳，1型糖尿病血糖的严格控制以及老龄是影响血糖阈值的因素2,31.CryerPE..JClinInvest.2007;117(4):868–870.2.CryerPE..DiabetesCare.2003;26(6):1902–1912.3.MeneillyGSetal.JClinEndocrinolMetab.1994;78(6):1341–1348.低血糖的病理生理学反馈机制正常的低血糖反应抑制内源性胰岛素的分泌升糖激素释放低血糖症状4.63.2-2.83.8神经生理障碍3.0-2.4广泛的脑电图异常3.0广泛的脑电图异常认知障碍难以完成复杂任务严重的神经组织糖缺乏1.52.8543210低血糖症状:1自主神经症状:肌肉颤动，心悸，焦虑，出汗，饥饿感，皮肤感觉异常2神经组织糖缺乏:神志改变，认知障碍，抽搐，昏迷动脉血糖mmol/LDIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER12,DECEMBER2005DM低血糖阈值上调的潜台词3.9mmol/L2.8mmol/L低血糖：血糖调节机制完整糖尿病相关低血糖：血糖调节机制缺陷DIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER12,DECEMBER2005危险是这样炼成的新近低血糖发作迅速进入昏迷无低血糖前期症状无意识性低血糖反复hypoglycemiaunawareness诱因：神经系统病史强化血糖控制服用某些心血管药物，如降压药等预后不良内源性胰岛素分泌失调胰高血糖素反应缺陷自主神经反应衰竭感知阈值下调糖尿病心肌微循环改变心肌细胞心肌细胞体积心肌纤维密度线粒体体积毛细血管床毛细血管密度容量表面体积血流弥散障碍血管外周及间质胶原蛋白堆积，并纤维化基底膜增厚Bailey2008心脏自主神经病变导致大血管供血减少，进而影响微循环血供低血糖时进一步使心肌血供减少诱发心肌缺血数据来源：2008年EASD年会11严重的低血糖可能导致2型糖尿病患者QT间期延长P=NSP=0.0003NS=无显著差异.13名联用胰岛素和格列本脲的2型糖尿病患者参与低血糖钳夹试验;有8名参加了正常血糖试验.目的是为了在至少60分钟的试验中得到稳定的低血糖2.5and3.0mmol/L(45and54mg/dL).Landstedt-HallinLetal.JInternMed.1999;246:299–307.正常血糖钳夹(n=8)低血糖钳夹格列本脲停药后2周(n=13)•低血糖钳夹后QT间期显著延长–增加心律失常风险0360370380390400410420430440450平均QT间期,ms基线(t=0)钳夹后(t=150min)12CGMS以及Holter监测异常总发生胸痛/绞痛的发作ECG异常的发生低血糖5410a6a有症状2610a4a无症状28—2血糖正常无快速变化N/A00高血糖5910血糖快速变化(100mg/dL/h)509a2aP0.01与血糖量正常和高血糖相比.低血糖可增加胸痛和ECG异常的发生率a参与试验的2型糖尿病患者(n=19;平均年龄,58±16岁),经常性低血糖史,平均HbA1c为7.1%,并伴有冠心病(曾心肌梗死,冠状动脉搭桥术或血管成形术).ECG=心电图;CGMS=连续血糖监控系统.DesouzaCetal.DiabetesCare.2003;26(5):1485–1489.Permissionrequested.低血糖使心肌梗死患者死亡率增加Kosiborodetal.Circulation2008;117:1018-10270.80.70.60.50.40.30.20.10糖尿病死亡率（%）7070-8080-9090-100100-110≥300290-300280-290270-280260-270250-260240-250230-240220-230210-220200-210190-200180-190170-180160-170150-160140-150130-140120-130110-120n=16,871平均血糖（mg/dl）急性心肌梗死后平均住院血糖和院内死亡率的关系无糖尿病史全部患者2型糖尿病合并冠心病患者心肌糖摄取和利用率降低非糖尿病(n=35)2型糖尿病(n=18)3020100ALIPALIP10.50ALIPALIP心肌葡萄糖摄取率心肌GLUT4蛋白含量umol/min/gA=左室前壁L=左室后壁IP=左室前间壁数据来源：2008年EASD年会Dutkaetal,JACC2006,48,2225-31%葡萄糖摄取率进一步降低诱发心肌缺血事件低血糖时心肌血供降低糖原酵解脂肪酸代谢糖摄取糖原酵解脂肪酸代谢糖尿病患者急性心梗后心肌代谢反应缺陷缺血预后良好能量供给平衡糖摄取正常2型糖尿病缺氧缺血预后不良能量供给失衡缺氧低血糖来源：EASD2008年会近期严重或复发轻度低血糖症知觉自主神经-肾上腺反应性低血糖症低血糖介导的自主神经衰竭心肌梗死风险CNS识别的脱敏作用促进糖尿病肾病无意识性低血糖环环相扣—DM低血糖心血管危害是多方面共同作用的结果数据来源：2008年EASD年会低血糖时碱性内环境诱导神经元功能异常氨基酸脱氨增加脑组织内pH神经元水肿代谢性酸消耗增加乳酸形成减少如长期的严重的低血糖未及时纠正，会导致永久性神经系统损伤甚至死亡来源：内分泌学(廖二元主编)短时间低血糖导致神经元线粒体水肿小鼠海马组织，低血糖10分钟后（EEG等电位），Bar=1μm突触树突线粒体水肿宏观的表现为认知障碍Stroke1986;17;699-708长时间低血糖神导致神经元细胞坏死碎裂的神经元细胞核及胞内不定形物神经元细胞膜破裂小鼠海马组织，低血糖30分钟后（EEG等电位），Bar=5μm宏观表现为脑梗死甚至脑死亡Stroke1986;17;699-708一步之遥——低血糖与缺血性脑血管病TIA脑梗死低血糖严重低血糖可逆纵向横向反复次数少反复次数多不可逆来源：内分泌学(廖二元主编)低血糖对眼的影响低血糖显著减少玻璃体中的葡萄糖水平加剧缺血视网膜的损伤严重低血糖可出现眼压突然下降，引起动脉破裂、出血来源：内分泌学(廖二元主编)低血糖对肾脏的影响急性低血糖减少约22％的肾血流肾小球滤过率降低19％肾功能不全来源：内分泌学(廖二元主编)低血糖带来的负面情绪•对低血糖的恐惧•应激和焦虑•低血糖影响糖尿病患者生活中的各个方面：包括工作、驾驶、旅行等等进一步加重自主神经衰竭来源：内分泌学(廖二元主编)低血糖的发生率24252型糖尿病患者低血糖症状的发生率1.ReproducedwithpermissionofSpringerVerlag.LundkvistJetal.EurJHealthEconom.2005;6(3):197–202.PermissionconveyedthroughCopyrightClearanceCenter,Inc.2.AsiaRECAP-DMStudyGroup.7thIDFWesternPacificRegionCongress,Wellington,NewZealand.PosterNo.P45.3.ÁlvarezGuisasolaFetal.DiabetesObesMetab.2008;10(suppl1):25–32.自发报告发生低血糖事件的患者,%应用口服制剂治疗2型糖尿病的患者自发报告低血糖的发生率与亚洲和欧洲的其他研究结果相似2,3任何胰岛素(n=133)仅用口服制剂(n=176)所有患者(N=309)0102030405060最近1月内低血糖症状的发生率1261、2型糖尿病的低血糖发生率与病程相关1.ReproducedwithpermissionofSpringerVerlag.UKHypoglycemiaStudyGroup.Diabetologia.2007;50(6):1140–1147.PermissionconveyedthroughCopyrightClearanceCenter,Inc.2.NIDDK2007.Availableat(n=46)(n=54)(n=103)(n=85)(n=75)由于2型糖尿病患者占所有诊断为成人糖尿病的90%~95%2，故低血糖事件在2型糖尿病患者中发生的绝对数比1型糖尿病患者更多。发生至少1次严重低血糖的比例10.00.20.40.60.81.0磺脲类治疗2年5年胰岛素治疗5年15年胰岛素治疗2型糖尿病1型糖尿病27美国1993-2005年间每年因低血糖急诊的人数达380,000•1993-2005年间因低血糖急诊a的总人数达5百万1–25%的患者入院–72%的患者第一诊断为低血糖–其中大约44%的病例发生于65岁以上的老人•老年患者不容易出现症状性低血糖2a患者为1、2型糖尿病.ICD-9诊断编码:251.0(低血糖昏迷),251.1(其他指定的低血糖),251.2(低血糖,非特定),270.3(亮氨酸诱导的低血糖),775.0(糖尿病母亲出生婴儿低血糖),and775.6(新生儿低血糖).ICD-9编码250.8还包括(有其他特定表现的糖尿病),但除以下联合诊断编码以外:259.8,272.7,681.xx,682.xx,686.9x,707.xx,709.3,730.0–730.2,和731.8.1.GindeAAetal.DiabetesCare.2008;31:511–513.2.MatykaKetal.DiabetesCare.1997;20(2):135–141.28无症状性低血糖可能被漏报•在连续血糖监控的糖尿病人中，超过50%出现过无症状性低血糖(未识别出)1•其他研究者也有类似发现2,31.Copyright©2003AmericanDiabetesAssociation.ChicoAetal.DiabetesCare.2003;26(4):1153–1157.ReprintedwithpermissionfromtheAmericanDiabetesAssociation.2.WeberKKetal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2007;115(8):491–494.3.ZickRetal.DiabTechnolTher.2007;9(6):483–492.0255075100所有糖尿病患者1型糖尿病患者患者比例,%2型糖尿病患者55.762.546.6发生≥1次未识别的低血糖事件的患者,%n=70n=40n=30低血糖的危险因素29302型糖尿病低血糖的危