中国肝癌的治疗现状

中国肝癌治疗现状目录中国肝癌治疗现状早期肝癌根治术的现状及展望目录中国肝癌治疗现状早期肝癌根治术的现状及展望中国是肝癌发病重灾区GLOBOCAN2008(IARC),SectionofCancerInformation(19/10/2010)男性发病率:34.7/100,000（292,966例）女性发病率:13.7/100,000（109,242例）男性死亡率:34.1/100,000（226,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）占全球病人的55%消融术0期PST0,Child–PughA级极早期（0）1HCC2cm原位癌早期(A)1个HCC或3个结节3cm，PST0晚期(C)门脉侵犯，N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术切除对症治疗根治疗法姑息疗法相关疾病有无3个结节≤3cm升高正常1个HCC门脉压力/胆红素D期PST2,Child–PughC级HCC中期(B)多结节，PST0A–C期PST0–2,Child–PughA–B级索拉非尼5年生存率：50%-70%3年生存率：10%-40%生存期3个月8.FornerA,etal.SeminLiverDis2010;30:61-74.9.BruixJetal.TheLancet2009;373(9664):614-616BCLC分期系统及治疗策略（2010）中国肝癌治疗现状回顾中国肝癌治疗现状调查发起机构：中国抗癌协会调查范围：中国32家大型专科或综合医院调查时间：2008-8-1～2009-8-1问卷总数：截至2009-12-31，共收到2249份问卷有效问卷：2201份（问卷有效率97.86%）调查结果：八成肝癌患者为中晚期A期B期C期D期53.927.115.32.6按照BCLC分期，肝癌患者分布情况57.14%28.28%11.61%2.68%0%25%50%75%100%A期:治疗方式多样,仅六成患者选择手术A期治疗中，手术最为常见(57.14%)，其次是介入和消融手术介入局部消融系统药物治疗A期患者接受的治疗方法分布图（N=352占全部人群15.3%）B期:近2/3患者仍接受手术治疗63.32%26.69%6.26%4.11%0%25%50%75%100%手术介入局部消融系统药物治疗B期治疗中，手术最为常见(62.32%)，其次是介入和消融，1.03%接受靶向治疗（6例）B期患者接受的治疗方法分布图（N=585占全部人群27.1%）C期:半数患者选择介入治疗33.61%52.29%2.70%10.92%0%25%50%75%100%手术介入局部消融系统药物治疗C期治疗中，介入治疗最为常见(52.29%)，手术治疗占第二位(33.61%)，1.21%接受靶向治疗（14例）C期患者接受的治疗方法分布图（N=1161占全部人群53.9%）D期:仍以介入治疗为主,手术及药物各占1/520.83%58.33%0.00%20.83%0%25%50%75%100%手术介入局部消融系统药物治疗D期治疗中，介入治疗最为常见(58.33%)，手术和系统药物治疗次之(20.83%)，D期患者中5.26%接受靶向治疗（3例）D期患者接受的治疗方法分布图（N=57占全部人群2.6%）中国肝癌治疗与BCLC规范治疗的差异ABCD中国现状调查主要治疗方式手术手术介入介入次要治疗方式介入介入手术系统药物/手术BCLC推荐（AASLD指南）手术肝移植消融术TACE索拉非尼对症治疗•无论在哪一期，手术均是重要的治疗方式•对晚期患者缺少完善的系统治疗中国肝癌治疗现状小结HCC治疗现状规范治疗应用不足综合治疗方兴未艾进一步推广规范治疗的理念亟待发展基于提高生存率的综合治疗策略中国肝癌治疗路在何方？遵循指南多种方法联合单一治疗个体化目录中国肝癌治疗现状早期肝癌根治术的现状及展望消融术0期PST0,Child–PughA级极早期（0）1HCC2cm原位癌早期(A)1个HCC或3个结节3cm，PST0晚期(C)门脉侵犯，N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术切除对症治疗根治疗法姑息疗法相关疾病有无3个结节≤3cm升高正常1个HCC门脉压力/胆红素D期PST2,Child–PughC级HCC中期(B)多结节，PST0A–C期PST0–2,Child–PughA–B级索拉非尼BCLC分期系统及治疗策略（2010）早期肝癌的根治性治疗方法根治性切除术后，早期肝癌患者5年生存率显著延长。右图为1997-2006年间行肝癌根治性切除术肝癌患者的5年生存率，可以看出，根治性切除术给患者带来显著获益。2G.Morris-Stiff,etal.SurgicalOncology.2009;18:298-321.根治切除术后3年/5年生存率根治性切除术为早期肝癌患者带来显著获益根治性治疗是否一劳永逸、高枕无忧？纳入246例根治治疗后患者，术后定期门诊随访，平均随访37个月。152例（61%）发生转移，（其中肝内转移126例（51%），肝外转移26例（10%），94例在随访期内未发生转移。12RonnieTung-PingPoon,etal.CANCER.2000;89(3):500-7.未转移（39%）肝内转移（51%）肝外转移（39%）126例肝内转移患者随时间变化情况复发转移仍是肝癌根治术的主要问题为何根治治疗后仍存在复发转移？根治治疗是绝对意义上的根治吗？但自90年代，术后生存率未再有明显提高60年代至90年代，肝癌手术治疗后生存率明显提高，但90年代至今，尽管诊断、治疗、手术技术等均有改善，但患者的生存率却未有明显进步1998-20081988-19971978-19871968-197701224364860728496108120生存时间（月）020406080100术后累积生存率（%）复旦大学中山医院数据仅是针对局部病灶–针对局部的治疗不能解决全部的问题仅是针对影像学可见病灶–现有检查方法有待进一步提高15–60-70%的复发病例是由于手术时已经存在的微小转移灶所致16肝癌多中心起源–肝癌复发的主要原因之一15AlejandroForner,etal.Hepotology.2008;47(1):97-104.16JosepM.Llovet,etal.JournalofHepatology.2008,48:20-37.现有根治治疗具有局限性17.WILLYMEYER,.AnnSurg.1931;93(1):35–39.18.MoriM,etal.IntJCancer.1996;68(6):739-43.19.HornbergJJ.2006;83(2-3):81-90.20.汤钊猷.肿瘤.2009;29(1):1-3.WILLYMEYER提出：肿瘤是一种全身性疾病17。HornbergJJ再次确认癌症是一种全身性疾病，并由此提出作用于信号网络的药物，如激酶抑制剂在治疗癌症中的作用19。1996年2006年2009年1931年MoriM等提出肿瘤是一种全身性疾病，早期即已存在循环肿瘤细胞（CTC）18。汤钊猷：癌症是一个全身性疾病，应重视对癌症患者的全身干预20。肝癌是一种全身性疾病根治治疗不能解决的问题–循环肿瘤细胞播散–微小转移灶–未能发现的肝内微小病灶–早期门静脉浸润根治治疗可以解决的问题–去除局部可见病灶–肝脏基础病变（肝脏移植）根治治疗不能完全处理全部病灶随着人们对肿瘤疾病的进一步认识，肿瘤的治疗经历了从单一治疗到由手术治疗引领的放疗、化疗、免疫、靶向等各种方法的综合治疗。近年来，美国临床学会（ASCO）正大力在全球推广这一概念和方法，希望藉此能进一步提高肿瘤治疗效果多学科综合治疗应运而生手术后联合TACE治疗肝癌根治性切除术后TACE的价值至今尚不明确–国内外报道的回顾性资料中较多持肯定态度–数个前瞻性，包括小样本随机对照研究结论多不一致甚至相反RCT研究根治治疗后TACE辅助治疗3年生存率(RCTs&NRCTs)随机效应模型（DerSimonian和Laird法）29.P.Mathurin,etal.AlimentPhamacolTher2003;17:1247-61.16.LlovetJMetal.JHepatol2008;48:20-37.作者(年)病例数(TACEvs.对照)3年复发率P值Kohnoetal，199648vs.4063%vs.68%nsLaietal，199830vs.3682%vs.52%ns索拉非尼开辟肝癌治疗的新篇章局部治疗联合索拉非尼带来希望肿瘤的复发转移就像是种子播种于土壤种子即残余肿瘤细胞，而肿瘤复发转移的器官/组织为土壤33IsaiahJ.Fidler,etal.NatureReviewsCancer.2003;3:453-8.土壤种子残余肿瘤细胞•微小病灶循环肿瘤细胞局部治疗仅能处理局部问题，却无法针对残余的“种子”和“土壤”发挥作用血管生成VEGFPDGF＋索拉非尼联合局部治疗的理论基础“种子——土壤”理论索拉非尼34.LiLiu,etal.CancerRes.2006;66:11851-58.抑制血管生成VEGFPDGF抑制肿瘤细胞增殖（抑制种子生长）残余肿瘤细胞•微小病灶循环肿瘤细胞抑制肿瘤血管生成（使土壤贫瘠）索拉非尼的双重抗肿瘤作用切除术、肝移植、射频消融术等局部根治治疗可去除局部可见肿瘤但仍旧存在“残余种子”，且不能改变肿瘤赖以生存的微环境--“土壤”索拉非尼可抑制残余“种子”（抑制肿瘤细胞生长）和“土壤”（抑制肿瘤血管生成）局部根治治疗联合索拉非尼的理论基础根治治疗联合索拉非尼的临床试验正在进行中索拉非尼用于切除术、RFA、PEI后辅助治疗的全球前瞻性、双盲、Ⅲ期随机对照试验既往治疗切除术RFAPEI纳入标准Child–Pugh5–7分中高危复发风险主要终点•无复发生存次要终点•至复发时间•OS•生物标记物•其他索拉非尼400mgbid.安慰剂随机化1:1n=1,100分层•既往治疗•地理区域——令人期待的结果索拉非尼术后辅助治疗（STORM)纳入标准:不符合米兰标准（已确认）肿瘤分化较差有微血管侵犯检测指标循环内皮细胞VEGFVEGFR2IL-6随机分4组：索拉非尼200mgqd200mgbid400mgqd400mgbid2010ASCOAnnualMeeting肝移植术后4-12周连续服用索拉非尼6个月——试验设计肝移植后应用索拉非尼预防肝癌复发START：亚洲II期临床研究索拉非尼联合TACE治疗肝癌疗效及安全性的前瞻性、开放性II期临床研究–全球共31家中心参加，入组197例患者–中国有12家中心参加，共入组70例患者START中期结果（数据截至2010-12）.ILCA2011.9.试验设计纳入标准•肝癌患者•无法切除HCC•ECOGPS0,1•Child-Pughscore≤7•多结节或单个结节3cm•最大肿瘤不超过10cm•既往未接受TACE治疗终点指标•安全性#和耐受性（主要）•TTP•PFS•OS•TACE次数•有效率和疾病稳定率•血清AFP变化第1次TACE后第4-7天1周期：6周-8周TACE*阿霉素30-60mg索拉非尼：前一次TACE后4-7天服用，下一次TACE前4-7天中断索拉非尼400mgBIDN=300TACE阿霉素30-60mg*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60mg)化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性—根据NCICTCAEversion3.0进行评估。TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期STAR