APL治疗指南解读

APL治疗指南解读瑞金医院血液科李军民2013年5月实验室检查骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学)血常规、血生化、出凝血检查免疫分型细胞遗传学t(15;17)分子学检测：PML-RAR(或少见的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stsb5－RAR)融合基因、FLT3-ITD基因突变APL治疗指南-实验室检查APL治疗指南-诊断具有典型的APL细胞形态学表现典型的APL:细胞遗传学检查t(15;17)阳性或分子生物学检查PML-RAR阳性非典型的APL：细胞遗传学检查为少见的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stsb5－RARFLT3-ITD基因突变检测：多数与高WBC关联APL治疗专家共识修订背景19882001现今化疗、ATRA、砷剂（ATO）已经成为APL治疗的最常见一线药物三药的一线联合方案对初治APL的CR率达到95%，长期无病生存和总生存率达到90%ATO的使用，现国际上没有统一结果引入ATRA瑞金医院采用ATRA-ATO-化疗的联合方案巩固和维持治疗存在大量争议和亟待解决的问题19882001现今APL治疗指南变迁小结分层治疗：2010年分层治疗成为国际APL指南标准诱导治疗：ATRA联合IDA等蒽环类药物为1类推荐（国际标准），具有中国特色的“上海方案”国内一线推荐巩固治疗：自08年起，分层巩固治疗中Ara-C成为1类推荐维持治疗：09年NCCN下调了维持治疗的推荐等级，目前还存在争议砷剂：从诱导失败的二线用药，逐步向诱导、巩固和维持治疗的一线药物为什么要按危险度分层治疗LPA96PFSEFSaccordingtopresentingWBCcount高WBC患者复发率高LPA96_Blood_1999低危中危高危WBC（×109/L）≤10≤10＞10PLT（×109/L）＞40≤40不定JointStudyofPETHEMAandGIMEMASanzMA,etal.Blood2000;96:1247低中高危组分层目标：达到HCR国际标准方案：ATRA+含蒽环类药物的化疗方案“上海方案”：ATRA+含蒽环类药物的化疗方案+ATOAPL治疗指南诱导治疗的目标和方案APL治疗指南诱导治疗：APL的诱导治疗方案主要分为两类：1.耐受化疗者：根据诱导前白细胞数目进行危险分层治疗低/中危组（诱导前外周血WBC10x109/L）：全反式维甲酸(ATRA)+去甲氧柔红霉素(IDA)或柔红霉素(DNR)+三氧化二砷(ATO)全反式维甲酸(ATRA)+去甲氧柔红霉素(IDA)或柔红霉素(DNR)APL治疗指南诱导治疗：APL的诱导治疗方案主要分为两类：1.耐受化疗者：根据诱导前白细胞数目进行危险分层治疗高危组（诱导前外周血白细胞10x109/L）:ATRA+ATO+IDA或DNRATRA+IDAATRA+DNR±阿糖胞苷(Ara-C)2.不能耐受以蒽环类为基础化疗者，予ATRA＋ATO治疗以起病白细胞计数(10×109/L)为预后指标低中危WBC≤10×109/L)高危WBC10×109/L诱导不用Ara-C减少不良反应诱导加用Ara-C减少复发多数作者认为:APL诱导治疗是否加用阿糖胞苷（Ara-C）？Adès等（Blood2008）研究比较了诱导阶段ATRA+高剂量去甲氧柔红霉素（IDA）(LPA99)方案和ATRA+DNR+ARA-C(APL2000)两类方案治疗低中危初发病人（白细胞计数10×109/L）。APL诱导治疗是否加用阿糖胞苷（Ara-C）？诱导阶段LPA99(ATRA+标准剂量IDA)APL2000(ATRA+DNR+ARA-C)P值低中危WBC≤10×109/L复发率4.214.30.03死亡率1.42.10.38高危WBC10×109/LCR率83.695.10.0183年EFS67.382.20.023远期复发率18.59.90.12ATO用于一线诱导治疗2004年上海瑞金医院研究了ATRA和ATO分别作为单药或结合诱导初发APL病人，结果CR在三组均超过90%,且PML-RAR在ATRA+ATO组显著降低。ProcNatlAcadSciUSA2004;101(15):5328-35.对诱导治疗中不能耐受蒽环类药物患者，2011NCCN指南引用此文献作为重要支持文献ATRA+ATO组更快获得CRATRA+ATO组PML-RAR降幅更大ATRA+ATO作为初始治疗(与传统治疗比较)APL治疗指南诱导治疗：*药物使用剂量（根据患者具体情况适当调整）：ATRA20mg/m2/dpo至血液学完全缓解ATO0.16mg/kg/divgtt至血液学完全缓解IDA8-12mg/m2/div第2,4,6,或第8天DNR45-90mg/m2/div第2,4,6或第8天Ara-C150mg/m2/div第1-7天*化疗起始时间：低危组患者可于ATRA诱导72小时后开始，但高危组患者可考虑与ATRA诱导同时进行ATRA的诱导分化作用可以维持较长时间，诱导治疗后较早的评价骨髓可能不反应实际情况骨髓评价一般在第4－6周、血细胞计数恢复后进行HCR后，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断APL治疗指南--诱导阶段评估1.ATRA＋蒽环类药物诱导失败者1.1ATO再诱导1.2异基因造血干细胞移植2.ATRA＋砷剂＋蒽环类药物诱导失败者2.1临床研究2.2异基因造血干细胞移植3.不能耐受化疗以ATRA＋砷剂诱导失败者3.1临床研究3.2异基因造血干细胞移植ATRA的诱导分化作用可以维持较长时间，诱导治疗后较早的评价骨髓可能不反应实际情况APL治疗指南--诱导失败患者的治疗APL治疗指南巩固治疗的目标和方案目标：达MCR标准方案：蒽环类药物±Ara-C方案，中剂量Ara-C巩固治疗，高危患者复发率显著降低APL治疗指南巩固治疗：1.ATRA＋蒽环类药物达完全缓解者1.1低/中危组ATRA+IDA8-12mg/m2/d或DNR45-90mg/m2/dx3d共2疗程1.2高危组ATRA+IDA8-12mg/m2/d或DNR45-90mg/m2/dx3d+Ara-C150mg/m2/dx7d，共2疗程。ATRA+HHT4mg/m2/dx3d+Ara-C1g/m2q12hx3d，1疗程。*以上每一疗程:ATRA20mg/m2/d口服14天。APL治疗指南巩固治疗：2.不能耐受化疗以ATRA＋砷剂达完全缓解者予ATRA＋ATO巩固治疗6个疗程。阿糖胞苷（Ara-C）在巩固治疗中的地位Adès等（Blood2008）研究对比LPA99方案和APL2000两类方案时认为对于高危初发病人（白细胞计数10×109/L），巩固治疗加入高剂量的Ara-C效果较好。目前一致认为：对于高危群体，在巩固治疗的使用中大剂量Ara-C可提高疗效。阿糖胞苷（Ara-C）在巩固治疗中的地位AIDA0493和AIDA2000分层巩固结果AIDA-2000GIMEMA_Blood_2010AIDA2000在AIDA0493的基础上，1、在巩固治疗中加用ATRA2、在高危组保留中剂量Ara-C分层巩固显著降低复发率（CIR）所有患者高危患者AIDA-2000GIMEMA_Blood_20102010年北美协作组的研究（C9710）ATO用于巩固治疗的研究N=481例NoAs2O3组=237例，其中低中危=179例，高危=58例As2O3组=244例，其中中低危=189例，高危=55例C9710不分层分析EFS、DFSC9710的OS巩固治疗结束后MRD检测及其意义采用定性或定量PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因(主要是PML-RAR)，证实是否达到分子水平缓解。若融合基因阴性者进入维持治疗阶段。融合基因转阳性者，4周内复查核实，阴性者进入维持治疗阶段；确实阳性者，按复发处理。APL治疗指南维持治疗的目标和方案进入维持治疗的条件：达MCR目前推荐方案：ATRA+持续6-mp+MTX（2年）“上海方案”：ATRA/ATO/6-mp+MTX（5轮次）APL治疗的目标是治愈，ATRA与ATO联合似乎更有好处APL治疗指南维持治疗：维持治疗建议依据危险度分层进行。1.低/中危组ATRA20mg/m2/dx14d，间歇14天（第一月）ATO0.16mg/kg/dx14d，间歇14天后同等剂量x14d（第2-3月）完成5个循环周期2.高危组ATRA20mg/m2/dx14d，间歇14天（第一月）*ATO0.16mg/kg/dx14d，间歇14天后同等剂量x14d（第2-3月）甲氨喋呤(MTX)15mg/m2/wx4w或者#巯嘌呤(6-MP)50mg/m2/dx2-4W（第3月）。#完成5个循环周期维持治疗—APL93TrailEuropeanAPLGroupexperience：APL93Trail576newlydiagnosedAPLpatients,withamedianfollow-upof10yearsBlood.2010;115:1690-1696维持治疗—AIDA0493TrailBlood.2011;117(18):4716-4725GIMEMA,AIEOP,andEORTCCooperativeGroups807newlydiagnosedAPLpatients,withamedianfollow-upof12years维持治疗FrenchAPL93（蒽环类药物DNR，2个巩固疗程）10年随访研究显示：间断ATRA+持续6mp+MTX的方案疗效佳，降低早期复发，而不增加远期复发。AIDA0493（蒽环类药物IDA，3个巩固疗程）12年随访研究显示：低剂量维持治疗对于巩固治疗后PML-RARA阴性的患者没有任何远期优势。这些不一致的结论提示：维持治疗的疗效有赖于先前诱导和巩固方案的不同。临床中要综合具体治疗措施并结合病情以期维持治疗最优。是否要进行维持治疗存在争议！APL治疗指南维持治疗：*ATO和口服砷剂复方黄黛片均已获得SFDA通过治疗APL，但目前循证医学证据多来自于三氧化二砷。#6-MP应用建议根据患者肝功能的状况及肝脏的耐受程度进行调整。2年内每3个月采用PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因；融合基因持续阴性者，继续维持治疗。融合基因转阳性者，4周内复查核实。阴性者，继续维持治疗；确实阳性者，按复发处理。APL治疗指南维持治疗后患者随访：完成治疗后患者第一年建议每3-6个月进行融合基因监测，第二年及以后可渐变为每6-12个月；融合基因持续阴性者，继续观察。融合基因转阳性者，4周内复查核实，阴性者进入维持治疗阶段；确实阳性者，按复发处理。对于长期生存患者应关注治疗药物包括蒽环类和砷剂的长期毒性反应随访，包括心脏毒性和第二肿瘤等。ArsenicasanoldremedyHippocratesSUNSimiaoHippocrates(460–370BC)usedrealgarandorpimentpastestotreatulcersSUNSimiaousedarsenicpillstotreatperiodicfeverormalaria.LIShizhenusedarsenictotreatmanydiseasesArsenictherapywasintroducedtoEuropebyAvicennes(980–1037AD)andParacelsus(1493–1541AD).Arsenicintreatingchronicmyeloidleukemia(CML);discardedin1930s三氧化二砷的双重作用机制砷剂治疗复发APL的分子生物学效应基线诱导治疗巩固治疗维持治疗ZhangXWetal.Science,2010,328:240As2O3治疗APL的直接作用靶点的分子机理维甲酸受体PMLPMLPMLRARRARSUMO-1PML-RAR致病蛋白AP