贝伐珠单抗在宫颈癌中的应用

贝伐珠单抗在宫颈癌中的应用声明•本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。仅供医学药学专业人士参考贝伐珠单抗单药治疗宫颈癌•研究表明，血管生成在宫颈癌发生、发展中起到重要作用–宫颈癌常呈现缺氧诱导因子1（HIF-1）高表达，进而刺激VEGF高表达–同时，HPV也是VEGF高表达的直接影响因素•GOG-227C是首个贝伐珠单抗用于宫颈癌的II期临床研究–46例顽固性或复发性宫颈鳞癌患者；既往1-2个化疗方案；–贝伐珠单抗单药15mg/kg，q3w，直到PD或不可耐受的毒副反应；–首要终点：6个月PFS率（%）MonkBJ,etal.JClinOncol.2009.GOG-227C•GOG-227C，6m-PFS率24%，mOS7.3个月–与历史数据相比，贝伐珠单抗单药在复发/顽固宫颈癌的治疗中，疗效值得肯定，据此NCCN指南推荐贝伐珠单抗单药可用于复发/转移性宫颈癌二线治疗(2B)MonkBJ,etal.JClinOncol.2009NCCNGuidelinesVersion2.2015CervicalCancer.GOG方案n6m-PFS率（%）mOS（月）历史数据127BIsotretinoinandinterferonalfa3463.9127CCisplatinandpentoxifylline44206.0127DAltretamine3934.6127FTopotecan40156.6127HEtoposide24123.7127KGemcitabine2544.8227CBevacizumab46247.3贝伐珠单抗联合化疗治疗宫颈癌•贝伐珠单抗联合化疗用于复发/顽固宫颈癌的II期临床研究–主要终点：6个月PFS率–次要终点：ORR、PFS、OSZighelboimI,etal.GynecolOncol.2013.复发/顽固宫颈鳞癌•未接受复发治疗•可测量病灶•ECOGPS0/1（n＝27）顺铂50mg/m2IVDay1，q3w；拓扑替康0.75mg/m2IVDays1-3，q3w；贝伐珠单抗15mg/kgDay1，q3wPD或不可耐受毒性研究结果结果80%CIGOG-1796m-PFS率59%46-70ORR9/26（35%）27%CR1/26（4%）0.4-14PR8/26（31%）19-45SD10/26（39%）25-53PD7/26（26%）mPFS（月）7.14.7-10.14.6mOS（月）13.28.0-15.49.4ZighelboimI,etal.GynecolOncol.2013.贝伐珠单抗联合化疗治疗宫颈癌•GOG240，首个贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期/复发/顽固宫颈癌III期研究–在GOG227CII期研究中，贝伐珠单抗证明在宫颈癌中有活性TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.HPVE6P53降解↑TSP-1↑VEGF↑血管生成HPVE7pRb失活HDAC1/DAC4/HDAC7的置换P21-RB通路失调↑HIF1α抗VEGF治疗GOG240：研究设计•主要终点：OS（+贝伐珠单抗；非铂两药）、四种方案的耐受性•次要终点：PFS、ORR（+贝伐珠单抗；非铂两药）•探索性终点：健康相关生活质量（HRQoL）[FACT-CxTOI]TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.宫颈癌（N=452）原发分期IVB复发/顽固可测量疾病GOGPS0-1既往未接受针对复发的化疗紫杉醇135或175mg/m2iv顺铂50mg/m2iv紫杉醇135或175mg/m2iv顺铂50mg/m2贝伐珠单抗15mg/kgiv紫杉醇175mg/m2iv拓扑替康0.75mg/m2D1-3紫杉醇175mg/m2iv拓扑替康0.75mg/m2D1-3贝伐珠单抗15mg/kgivR1:1:1:1仅化疗化疗+BEVq21d至PD/毒性/CRGOG240：中期分析•2012年SGO公布非铂类两药与含铂两药结果–拓扑替康+紫杉醇未显示出OS优效性TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.1.00.80.60.40.20.001224时间（月）OSCP（n=229）TP（n=223）事件，n（%）81（35）93（42）mOS，月1512.5HR（98.74%CI）1.20（0.82-1.76）P值（单侧）0.880GOG240：化疗贝伐－基线特征化疗（n=225）化疗+Bev（n=227）中位年龄，岁（范围）46（20-83）48（22-85）组织学（%）：鳞癌/腺癌，未明确68/2070/19种族（%）：白/非裔美国/亚/太平洋岛屿80/11/3/075/16/5/0疾病分期（%）：复发/顽固/晚期73/10/1670/12/17体力状态（%）：0/158/4258/42既往接受铂类（%）7475盆腔疾病（%）5354TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.GOG240：化疗贝伐－OSTewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.化疗（n=225）化疗+Bev（n=227）事件，n（%）140（62）131（58）mOS，月13.317.0HR（97%CI）0.71（0.54-0.94）P值0.00351.00.80.60.40.200122436时间（月）OS13.317.0中位随访时间：20.8个月GOG240：化疗贝伐－PFSTewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.1.00.80.60.40.200122436时间（月）PFS化疗（n=225）化疗+Bev（n=227）事件，n（%）184（82）183（81）mPFS，月5.98.2HR（95%CI）0.67（0.54-0.82）双侧p=0.0002RR（%）36（CR=14）48（CR=28）双侧p=0.006075.98.2GOG240：顺铂/紫杉醇贝伐－OSTewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.1.00.80.60.40.200122436时间（月）OSCP（n=114）CP+Bev（n=115）事件，n（%）69（60.5）67（58.3）mPFS，月14.317.5HR（95%CI）0.68（0.40-0.97）p=0.0348RR（%）45（CR=9）50（CR=17）双侧p=0.509014.317.5GOG240：拓扑替康/紫杉醇贝伐－OSTewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.1.00.80.60.40.200122436时间（月）OSTP（n=111）TP+Bev（n=112）事件，n（%）74（65）66（59）mPFS，月12.716.2HR（95%CI）0.74（0.53-1.05）RR（%）27（CR=5）47（CR=11）双侧p=0.002212.716.2GOG240：OS与预后因素TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.研究组更好对照组更好亚组年龄体力状态种族既往铂类放疗疾病状态托泊替康治疗组织学总数盆腔疾病0.00.51.01.52.02.5≤40岁0非黑人否晚期否腺癌否40-≤48岁48-≤56岁56岁是复发/持续是黑人腺鳞癌其他鳞癌是11122633921157622986210111108121337376223604412310242189患者数452HR（95%CI）GOG240：健康相关生活质量•FACT-宫颈癌-TOI–机体状态（7项）；功能状态（7项）；宫颈癌亚量表（15项）；临床有意义的改变：4-5分；评分范围：0-116分•HRQOL问卷完成依从性为从第1周期前的96%到第1周期后9个月的63%，两组均衡•贝伐珠单抗组报告的FACT-Cx-TOI评分比对照组平均低1.2分（P=0.3）TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.FACT-CxTOI评分化疗化疗+Bev差异98.75%CI第1周期前77.975.8-2.17-6.43-2.09第2周期前77.476.9-0.47-3.59-2.64第5周期前77.674.7-2.95-6.81-0.90第1周期后6个月74.071.2-2.84-7.40-1.73第1周期后9个月74.572.7-1.80-7.10-3.50GOG240:最终的总生存分析显示了贝伐珠单抗在宫颈癌中的长期生存获益(ESMO2014)1224364860月生存比率0.00.20.40.60.81.00化疗(n=225)化疗+Bev(n=227)事件,n(%)178(79)170(75)中位OS,月13.316.8HR=0.765(95%CI0.62–0.95)p=0.0068最大中位随访50个月在最大50个月持续随访中，生存曲线保持分离证实了贝伐珠单抗的临床获益Tewari,etal.ESMO2014(AbstractLBA26)PFS更新：化疗VS化疗+bev1.00.80.60.40.2PFS0.001224364860月化疗(n=225)化疗+Bev(n=227)事件,n(%)206(92)199(88)中位PFS,月6.08.2HR=0.684(95%CI,0.56-0.84)p=0.0002RR,%3649p=0.0032Tewari,etal.ESMO2014(AbstractLBA26)最终OS：顺铂-紫杉醇VS顺铂-紫杉醇-贝伐珠单抗1.00.80.60.40.2OS0.001224486036月顺铂+紫杉醇(n=114)顺铂+紫杉醇+BEV(n=115)事件,n(%)92(81)83(72)中位OS,月15.017.5HR=0.73(95%CI,0.54–0.99)p=0.04Tewari,etal.ESMO2014(AbstractLBA26)最终OS：托泊替康-紫杉醇VS托泊替康-紫杉醇-贝伐珠单抗1.00.80.60.40.2OS0.001224486036月托泊替康+紫杉醇(n=111)托泊替康+紫杉醇+BEV(n=112)事件,n(%)86(77)87(78)中位OS,月12.016.2HR=0.80(95%CI,0.59–1.08)p=0.15Tewari,etal.ESMO2014(AbstractLBA26)GOG240:GOG安全性分析更新(ESMO2014)不良事件,n(%)化疗(n=220)化疗+Bev(n=220)治疗周期,中位(范围)6(1–50)7(1–40)5级AE(s)3(1.3)7(3.2)GI事件,非瘘(≥2级)97(44)115(53)GI穿孔(≥2级)0(0)5(2.3)GI瘘(≥2级)1(0.5)11(5)GU瘘(≥2级)1(0.5)8(3.6)高血压(≥2级)4(1.8)55(25)蛋白尿(≥3级)0(0)5(2.3)疼痛(≥2级)63(29)72(33)中性粒细胞减少(≥4级)58(26)80(36)发热性中性粒细胞减少(≥3级)12(5.5)12(5.5)血栓栓塞(≥3级)4(1.8)18(8.2)出血CNS(任何级别)0(0)0(0)GI(≥3级)1(0.5)4(1.8)GU(≥3级)1(0.5)6(2.7)≥2级的瘘出现在8.6%采用贝伐珠单抗治疗的患者中(所有患者皆接受过既往放疗);≥2级的GI穿孔出现在2.3%采用贝伐珠单抗治疗的患者中SandroPignata(评论人)表示我们应该知道怎样在临床实践中应用这个药物，可能与该研究中的研究人群不同Tewari,etal.ESMO2014(AbstractLBA26)GOG240：结论•贝伐珠单抗联合化疗显著改善IVB期/复发/顽固宫颈癌的OS–OS改善3.5个月具有临床显著性意义–中位PFS和ORR也得到改善–顺铂+紫杉醇是目前的标准方案，联合贝伐珠单抗获益更大•贝伐珠单抗组的不良事件发生率更高，但并无新的安全顾虑•贝伐珠单抗组延长OS的同时，并不