无菌液体制剂

1第七章无菌液体制剂2学习要求掌握无菌制剂、注射剂的概念、特点、质量要求掌握热原性质、污染途径、除去方法及其检查方法3第一节概述4一、无菌制剂无菌制剂：指采用无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的；或采用物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂的分类：据除去活微生物的工艺不同1、最终灭菌制剂——灭菌制剂2、非最终灭菌制剂——无菌制剂5无菌制剂常见种类★1、注射制剂如水针、粉针、输液剂2、眼用制剂如滴眼剂、眼膏剂、眼用膜剂3、植入型制剂如植入小丸、植入片4、创面用制剂如溃疡、外伤、烧伤用溶液、软膏、气雾剂等5、手术用制剂如止血海绵海绵剂、骨蜡6体内植入制剂返回7海绵剂8二、注射剂概述★注射剂(Injections)，指将药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳剂液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液9（一）注射剂的特点★药效迅速、作用可靠适于不宜口服给药的患者适于不宜口服的药物，青霉素、胰岛素局部定位：牙科、局麻不方便、不安全1、疼痛2生产过程复杂，成本高310打针为什么会疼痛？如何消减疼痛？讨论11无针粉末注射剂113（二）、注射剂的质量要求1.无菌、无热原2.澄明度3.安全性无刺激性4.pH4～95.渗透压6.稳定性及降压物质14（三）注射剂分类和给药途径分类——按分散系统a.溶液型注射液b.混悬型注射液c.乳液型注射液d.注射用无菌粉末15注射剂的给药途径①皮内注射i.d.②皮下注射s.c.(i.h.)③肌肉注射i.m.④静脉注射i.v./滴注if.⑤脊椎腔注射it.⑥动脉注射、心内注射、关节注射等16上皮真皮皮下组织皮下脂肪组织肌肉和静脉17三、热原PYROGEN18热原的定义热原指能引起恒温动物体温异常升高的致热性物质大多数细菌都能产生热原，致热能力最强的是G—杆菌所产生的热原，真菌与病毒也能产生热原19热原的组成热原是能引起动物体温异常升高的物质总称，是微生物产生的一种内毒素细菌胞壁上的脂多糖和微量蛋白的复合物，细菌死亡或解体后才释放出来一般可认为：热原＝内毒素＝脂多糖20热原反应在使用注射剂时，病人常发生冷感、寒战、发热、恶心、休克等症状，严重时导致死亡，此症状称为热原反应21热原的检测1923年Seibert提出了用家兔检测热原1942年美国药典收入家兔热原检查项中国药典1953年版收载该方法将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。22（一）热原性质1耐热性180℃3～4小时；250℃30～45min才能彻底破坏热原，玻璃容器可用此方法除热原2滤过性个头小1-5nm，能过一般滤器，但3~15nm超滤膜可除去热原233水溶性4不挥发性5对强酸/碱/氧化剂敏感24（二）热原的污染途径①注射用水②原辅料③容器、设备、管道污染④制备过程与生产环境的污染⑤临床输液器具污染25（三）除去热原的方法－器具中热原高温法250℃加热30min以上酸碱法玻璃容器、用具等用重铬酸钾硫酸洗液或2%NaOH处理26（三）除去热原的方法－药液中热原吸附法配液时加入活性炭，煮沸、搅拌并过滤离子交换法超滤法膜孔3~15nm可除去细菌与热原反渗透法最根本的方法是严格控制生产过程，减少微生物污染及产生热原的机会！！！27四、注射剂常用的附加剂28（一）注射用溶剂1、注射用水注射用水为纯化水经蒸馏所得的水灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，稀释无菌粉末或浓注射液292、注射用油a.大豆油、芝麻油、茶油等，须精制b.应无异臭，无酸败味303、其他溶剂乙醇甘油丙二醇聚乙二醇31（二）注射剂的其它附加剂①增加主药的溶解度：“注射用”②防止主药氧化：抗氧、惰性气体③抑制微生物生长：大于15ml，不能加抑菌剂④调节pH：4-9⑤等渗调节剂⑥其它作用-助悬、局部止痛、乳化、延效32等渗溶液等渗溶液：在体内的渗透压与血浆的渗透压相等的注射液半透膜：细胞膜、膀胱膜、毛细血管壁等生物膜；人造火棉胶膜、玻璃纸等。33人体血液的渗透压在正常体温（37℃）时约为769.9kPa，相当于0.9%氯化钠溶液；5%葡萄糖溶液高渗：红细胞皱缩低渗：红细胞破裂，溶血3435调节等渗的方法（1）冰点降低法冰点相同的稀溶液都具有相等的渗透压血浆和泪液的冰点均为-0.52℃36冰点降低数据法低渗溶液调整为等渗溶液，需加入等渗调节剂的量：W=（0.52－a）/b×V/100a：药物溶液的冰点降低数关于a的两点说明：加和；浓度b：1%（g/ml）等渗调节液的冰点降低数V：所配低渗溶液的体积数37例题：配制2%盐酸普鲁卡因注射液200ml，需加多少氯化钠，使成为等渗溶液？解：查表知1%盐酸普鲁卡因溶液冰点降低为0.12℃，1%氯化钠溶液冰点降低为0.58℃，则需加入的氯化钠的量为：W＝(0.52-0.12×2)/0.58×200/100=0.96g38氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量：指与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量，一般用E表示如硼酸的E值0.47，是指——？低渗溶液调为等渗溶液，需加入等渗调节剂的量：W=0.009×V－C×V×EC：药物百分浓度E：药物的氯化钠等渗当量V：所配溶液的体积39例题配制2%盐酸普鲁卡因注射液150ml，问需加氯化钠多少克使成等渗溶液？解答：查表知盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.18，已知需配制盐酸普鲁卡因注射液的浓度为2%，体积为150ml，则需加入的氯化钠的量为：X=0.009×150-0.18×2%×150=0.81(g)40（六）其他1、局部止痛剂2%苯甲醇0.5%三氯叔丁醇2、助悬与乳化HPMC卵磷脂、泊洛沙姆18841第二节小容量注射剂概念小容量注射剂也称为水针剂装量小于50ml43DCA44安瓿的洗涤（一）水针容器1、安瓿的种类与式样现在国内易折安瓿强制使用无色容器，对光敏感药物使用棕色瓶45安瓿的质量要求（1）质量要求透明耐热、物理强度熔点较低化学性质稳定无气泡、麻点和砂粒46（2）安瓿的材质低硼硅酸盐玻璃：中性含钡玻璃：耐碱性能好含锆玻璃：耐酸、耐碱性均好47（二）安瓿的洗涤技术与设备割圆→圆口→洗瓶→干燥灭菌→冷却→存放（1）汽水喷射洗涤法气→水→气→水→气（2）超声波安瓿洗涤灌满水后经超声波前处理48二、安瓿的干燥灭菌1、安瓿的干燥灭菌干燥灭菌：350℃5分钟设备：远红外隧道式烘箱2、安瓿的存放净化空气保护时间24h49三、配液与过滤（一）原辅料质量要求与投料原辅料符合国家标准或企业内部质量标准附加剂和活性炭应用注射规格投料量按公式计算后，再乘以105%50（二）配制用具性质稳定，耐腐蚀装有搅拌器的加热配液罐使用前清洗51不锈钢加热型搅拌真空配液罐52（三）配液方法（洁净级别不同）稀配法：将原料加入溶剂一次配成浓配法：将原料加入部分溶剂中配成浓溶液，滤除杂质，再稀释到需要的浓度油性注射液：150℃1-2h→冷却→配制、过滤（四）半成品检验53注射液的过滤二级过滤钛滤器、砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框压滤器等，用于粗滤微孔滤膜，用于精滤54板框式（板式）、中空纤维、管式、卷式预处理：纯化水冲洗→浸泡24h→灯检→注射水冲洗→灭菌→装滤器55四、水针剂的灌封过滤后立即灌注、封口，以防被污染1）剂量准确注入量比标示量稍多，抵偿瓶壁粘附损失2）药液不沾瓶3）易氧化药物灌封前后通入惰性气体防止氧化现国内大多采用洗灌封联动机器拉丝灌封5657五、水针剂的检漏与灭菌药液从灌封到灭菌（或除菌过滤）的时间间隔应有规定：4h为确保安全，灭菌后的安瓿应进行检漏58六、水针剂的质量检查（一）装量（二）可见异物检查（原澄明度检查）①灯检法②光散射法③显微镜法注射液、注射用无菌粉末、无菌原料药、滴眼剂59（三）热原检查①热原检查法（家兔体温升高法）②细菌内毒素检查法（鲎试剂法）60热原检查法①家兔发热检查法本法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定61热原检查法②细菌内毒素检查法用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的机理，判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法6263(四)其他检查项目无菌检查装量、装量差异降压物质的检查鉴别、含量测定、pH测定、毒性试验、刺激性试验等64七、水针剂的包装安瓿上印字至少包括品名、批号、规格等，字迹必须清晰不易磨灭65实例1、维生素C注射液处方：维生素C主药104g依地酸二钠络合剂0.05gNaHCO3pH调节剂49.0gNaHSO3抗氧剂2.0g注射用水溶剂加至1000ml662、盐酸普鲁卡因注射液处方盐酸普鲁卡因主药氯化钠等渗调节剂盐酸pH调节剂注射用水溶剂67第三节大容量注射剂68一、概述将配制好的药液灌入不小于100ml的输液瓶或袋内，密封后灭菌制得的注射剂不含有抑菌剂69（一）种类1.电解质输液:NaCl注射液2.营养输液：糖类、氨基酸、脂肪乳3.胶体输液（血浆增容剂）：右旋糖酐注射液、羟乙基淀粉注射液（HAES）4.含药输液胶体溶液可被迅速补充到血循环中，由于其渗透压和血液相似，不会“漏”到周围组织中，能保证血容量和血压70（二）质量要求a.pH尽量接近人体血液b.渗透压等渗或偏高渗c.无菌、无热原要求更严d.不溶性微粒检查e.无抑菌剂71二、输液的制备（一）生产工艺流程72DCA73（二）输液容器静脉输液应用于疾病治疗以来，其容器经历了几代变化74第一代-----全开放式输液容器为广口玻璃瓶广口玻璃瓶使用时需打开瓶盖倾注液体，故液体大量暴露与空气中，微生物及微粒可严重污染液体已淘汰75第二代----半开放式输液容器为玻璃瓶(或塑料瓶)。在使用过程中需插入空气针，建立空气通路，使得输液能够顺利滴注包括玻璃瓶、隔离膜、橡胶塞和铝盖几部分76第三代----封闭式输液容器为全封闭塑料软袋软袋输液是利用大气压力在袋外压缩袋体，无需引入外界空气即可顺利滴注加药口和输注口分开，防止污染77返回78第四代－－自动输注泵使用加速通路特征设计程序，自动计算流速，可使用1-60ml的全部注射器，具有间断给药的自动化释放功能可用于麻醉科、儿科、重症监护室和肿瘤科79输液容器输液瓶以硬质中性玻璃瓶为主输液瓶的洗涤一般有直接水洗、酸洗和碱洗等方法。能否用洗涤剂洗？80（三）输液的配制与过滤可加0.01～0.5%针用活性炭，吸附热原、杂质和色素多用浓配法81滤过与小容量注射剂类似预滤→精滤→终端过滤（三级滤过）82（四）输液的灌封包括灌注药液、加隔离膜、盖胶塞和轧铝盖等工序应连续完成从配液到灌装结束不超过4小时83（五）灭菌配制到灭菌的间隔不超过4小时115℃灭菌30分钟塑料袋输液可109℃灭菌45min84（六）质量检查1、可见异物、不溶性微粒检查、热原、无菌2、装量3、渗透压摩尔浓度85三、输液生产中存在问题1.澄明度问题：不溶性微粒2.染菌控制灭菌条件3.热原反应86劣药—欣弗（克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液）事件起源：哈尔滨一6岁女孩因克林霉素致死87劣药——欣弗主要原因——违规灭菌药监部门变为“国药准字”的认证部门，对认证后须进行的跟踪检查，往往不闻不问88假药——齐二药事件事件起源：中山大学附属第三医院部分使用亮菌甲素注射液的肝病患者肾功能衰竭曝光时间：2006－4广东药检所最先确定该亮菌甲素注射液里含大量工业原料二甘醇，导致患者急性肾衰竭、死亡。主要原因1.采购员昧心伪造三证（药品生产许可证、药品注册证和企业营业执照）2.化验员水平过低失职（用红外光谱来确认丙二醇）89假药——齐二药事件亮菌甲素注射液（致人死亡）齐齐哈尔第二制药有限公司购进的工业原料二甘醇还被用来生产了其他4种药品共8个省份、5个品种、24个批号共205．9万支药