注射剂基本概念

第六章注射剂第一节概述第二节灭菌与无菌操作技术第三节小体积注射剂第四节大体积注射剂第五节注射用无菌粉末第六节举例第一节概述定义注射剂指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液和混悬液，及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。特点1.剂量准确，作用快。2.适用于病情严重或不能口服用药的病人。3.适用于不宜口服的药物。4.可发挥局部、靶向或长效的作用。5.注射给药不方便，且产生疼痛。6.制剂要求严格，生产过程复杂，费用高，需要有特殊的给药器械(注射器等)，严格无菌以及不同的注射技术。一、注射剂定义和特点注射液溶液型混悬型乳状液型注射用无菌粉末注射用浓溶液二、注射剂的分类三、注射剂给药途径静脉注射（intravenousroute，IV）或静脉滴注1.欲使药物迅速产生疗效，可采用静脉注射；2.欲使药液在血液中维持较长时间或不断补充大量液体，可采用静脉滴；3.能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药液，均不宜静脉给药；4.混悬液或乳浊液会引起毛血细管栓塞，一般不宜采用静脉给药，但粒径1m的乳浊液可静脉给药。肌肉注射(intramuscularroute，IM)注射于肌肉组织中，药量在5ml以内。由于肌肉血管丰富，药物的吸收比皮下更迅速完全。皮下注射(subcutaneousrout，SC)注射于真皮与肌肉之间的松软组织内，适用于剂量为2ml以内，而没有刺激性的注射剂，比口服给药吸收快而完全。注射后5-15分钟即生效。第一节概述皮内注射（intradermalrout，ID)注射于表皮与真皮之间，一次剂量为0.2ml以内，常用于过敏试验或疾病诊断。脊椎腔注射(vertebracavalroute)注射于脊椎四周蜘蛛膜下腔内，药量在10ml以内。由于神经组织比较敏感，且脊椎液缓冲容量小、循环慢，对注射药液要求必须等渗，pH5.0-8.0，注射要缓慢。动脉内注射(intra-arterialroute)注入靶区动脉末端，如诊断动脉造影剂、肝动脉栓塞剂。其他此外还有心内注射、穴位注射、鞘内注射、滑膜腔内注射和关节腔内注射(封闭针)。第一节概述四、注射剂的质量要求无菌不得含有任何活的微生物和芽孢。无热原注射剂的重要指标。澄明度不得有肉眼可见的浑浊或异物。安全性不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。渗透压输液要求等渗、等张性。pH4-9。稳定性具有必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效。降压物质符合规定，确保用药安全，如复方氨基酸注射液。第一节概述三大质量指标第二节注射剂的处方组成注射液用原料注射用溶剂注射用附加剂注射剂的等渗与等张调节第二节注射剂处方组成注射用原料必须符合药典或国家质量药品质量标准。为防止不同批号间的质量差异，正式生产之前需做小样试制，各项检验合格后可大批生产。第二节注射剂处方组成注射用溶剂包括：注射用水、注射用油、其他注射用非水溶剂。制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。纯化水用原水经蒸馏法、离子交换法、电渗法、反渗透法或其它适宜的制得的供药用的水，可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，作为配制注射剂用的溶剂。灭菌注射用水为灭菌后的注射用水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。1.注射用水注射用水的质量要求注射用水的质量要求在《中国药典》中有严格规定。除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。pH为5.0~7.0,氨含量不超过0.00002%.还必须通过热原检查。制备后12h内使用。2.注射用油《中国药典》规定注射用油的质量要求:注射用油应无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10℃时应保持澄明。碘值为79～128；皂化值为185～200；酸值不大于0.56。碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败，不适合注射用。皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最好对注射用油中的过氧化物加以控制。植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成。在贮存时与空气、光线接触，时间较长往往发生复杂的化学变化，产生特异的刺激性臭味，称为酸败，酸败的油脂产生低分子分解产物如醛类、酮类和脂肪酸。这样的油，就不可能符合上述注射用油的标准。矿物油和碳氢化合物不能被机体吸收，故不能被注射用。油性注射剂只能供肌肉注射。注射用油应贮于避光密闭洁净容器中，避免日光、空气接触，还可考虑加入没食子酸丙酯、生育酚等抗氧剂。3、其他注射用溶剂(1)乙醇本品与水、甘油、挥发油等可任意混合。毒性：对小白鼠的LD50静脉注射为1.973g/kg，皮下注射为8.285g/kg。采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50%，如氢化可的松注射液。可供肌肉或静脉注射，但浓度超过10%肌内注射就有疼痛感。(2)甘油本品与水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对许多药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。毒性：对小白鼠的LD50皮下注射为10ml/kg，肌内注射6ml/kg，大白鼠静脉注射LD50为5～6g/kg。常用浓度一般为1～50%。(3)丙二醇即1,2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多种挥发油。在注射剂中，本品在一般情况下稳定，但高温下(250℃以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶解范围较广。可供肌内、静脉等给药。采用丙二醇为溶剂的有安定注射液。毒性：小鼠腹腔注射的LD50为9.7g/kg，皮下注射LD50为18.5g/kg，静脉注射LD50为5～8g/kg。常用浓度为1%～50%。(4)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMAC)本品为澄明的中性液体，能与水、乙醇任意混合，如足叶噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺。毒性：对小白鼠腹腔注射LD50为3.266g/kg，但连续使用时，应注意其慢性毒性。常用浓度0.01%。注射剂的附加剂为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”。附加剂在注射液中的主要作用：（1）增加药物的理化稳定性（2）增加主药的溶解度（3）抑制微生物生长，尤其对多剂量注射剂更要注意（4）pH调节剂或等渗调节剂（5）减轻疼痛或对组织的刺激性。增溶剂、润湿剂或乳化剂：附加剂浓度范围(%)聚氧乙烯蓖麻油1～65聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯80(吐温80)0.04～4.0聚维酮0.2~1.0聚乙二醇-40蓖麻油7.0～11.5卵磷脂0.5～2.0脱氧胆酸钠0.21普郎尼克F-680.2缓冲剂：用量醋酸，醋酸钠0.22,0.8枸橼酸，枸橼酸钠0.5,4.0乳酸0.1酒石酸，酒石酸钠0.65,1.2磷酸氢二钠，磷酸二氢钠1.7,0.71碳酸氢钠，碳酸钠0.005,0.06助悬剂：用量明胶2.0甲基纤维素0.03～1.05羧甲基纤维素钠0.05～0.75果胶0.2螯合剂：用量EDTA2Na0.01～0.05抗氧剂：用量亚硫酸钠0.1～0.2亚硫酸氢钠0.1～0.2焦亚硫酸钠0.1～0.2硫代硫酸钠0.1抑菌剂：用量苯甲醇1～2对羟基苯甲酸丁酯、甲酯0.01～0.015苯酚0.25～0.5三氯叔丁醇0.25～0.5硫柳汞0.001～0.01等渗调节剂：氯化钠0.5～0.9葡萄糖4～5甘油2.25粉针填充剂：乳糖甘露醇葡萄糖蔗糖甘氨酸第三节注射剂的制备一、注射剂车间的设计与生产管理注射剂生产车间按生产工艺及产品质量要求可分一般生产区、控制区、洁净区。一般生产区指无空气洁净度要求的生产或辅助房间。控制区指对空气洁净度或菌落数有一定要求的生产或辅助房间，一般定为10万级或10万级。洁净区指有较高洁净度或菌落数要求的生产房间。一般规定为1万级或100级。控制区要求温度18～28℃，相对湿度50%～65%。洁净区要求温度18～24℃，相对湿度45%～65%。亮度不应低于300Lx，噪声不得超过80分贝。内部结构室内墙壁要平直，无缝隙，无死角，无颗粒性物质脱落，内墙饰面材料可用环氧树脂漆，天棚呈弧形，易清洗，易消毒。室内电气线路，抽气管道应全部嵌人夹墙内，墙壁与天棚及地板连接处，亦应砌成弧形，便于刷洗。地板可用水磨石或环氧树脂涂面，光滑、平整、耐腐蚀。100级洁净室不宜设置地漏。要求较高的洁净室采用空调，不设计窗户。门要求光滑，关闭严密。开启方向朝洁净度高的房间，门框应无门槛。二、热原（pyrogen）（一）热原的含义和组成定义注射后能引起人体特殊致热反应的物质。本质微生物的代谢产物。其中热能力最强的是革兰氏阴性杆菌。组成磷脂、脂多糖及蛋白质组成的有机高分子复合物（分子量一般为1106左右），大致可认为热原＝内毒素＝脂多糖，热原反应发冷、寒战、体温升高、出汗、恶心、呕吐等不良反应，严重可出现昏迷、虚脱、危及生命。第三节小体积注射剂（二）热原的性质水溶性耐热性通常注射剂的热压灭菌中热原不易被破坏。滤过性体积小，约1-5nm，一般滤器均可通过，微孔滤膜也不能截留。不挥发性本身不挥发，但可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水。吸附性能被活性炭吸附。其他能被强酸强碱破坏，也能被强氧化剂，如高锰酸钾或过氧化氢等破坏，超声波及某些表面活性剂如去氧胆酸钠也能使之破坏。（三）热原的主要污染途径注射用水（热原污染的主要来源）原辅料容器、用具、管道与设备等；制备过程与生产环境；输液器具。第三节小体积注射剂（四）热原的去除方法1、容器上热原高温法——180℃，3～4h或250℃，30min以上。酸碱法——洗液、稀氢氧化钠溶液2、水中热原离子交换凝胶过滤法——分子筛原理，二乙氨基乙基葡聚糖凝胶反渗透法——三醋酸纤维膜、聚酰胺膜。蒸馏法3。溶液中热原活性炭吸附法（特别要注意活性碳对药物的吸附影响）超滤法第三节小体积注射剂（五）热原的检查方法体内法——家兔法将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定的时间内，观察家兔体温升高的情况，以判断供试品的热源限度是否复合规定体外法——鲎试验法利用鲎试剂与内毒素产生胶凝反应来判断内毒素的限量是否复合规定。灵敏度高、操作简单、迅速、适合于生产过程中的热原控制，但不能完全取代家兔法。第三节小体积注射剂（1）注射用水的制备工艺流程：原水一级纯化水二级纯化水注射用水反渗透或电渗析蒸馏离子交换树脂三、注射用溶剂的制备A.反渗透法原理在溶液的液面上施加一个大于该溶液渗透压的压力，在半透膜的存在下，达到水与盐的分离。膜材醋酸纤维膜和聚酰胺膜特点a.一般情况下，一级反渗透装置能除去一价离子90-95%，二价离子98-99%，同时能除去微生物和病毒，但除去氯离子的能力达不到药典要求；二级反渗透装置能彻底除去氯离子。b.有机物的排除率与其分子量有关，分子量大于300的化合物几乎全部除尽，故可除去热原。c.反渗透法除去有机物微粒、胶体物质和微生物的原理，一般认为是机械过筛作用。第三节小体积注射剂B.电渗析法原理在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选择性透过而设计，即阳离子交换膜装在阴极端，显示强烈的负电场，只允许阳离子通过；阴离子交换膜装在阳极端，显示强烈的正电场，只允许阴离子通过。应用当原水的含盐量很高时（3g/L），不宜采用离子交换树脂法。第三节小体积注射剂C.离子交换法原理利用离子交换树脂去除水中的电解质。树脂＃732苯乙烯强酸性阳离子交换树脂（R－SO3-H+）＃717苯乙烯强碱性阴离子交换树脂（R－N+（CH3）3OH-）特点a.可去处水中绝大部分阴、阳离子，对热原、细