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1第十章中药药剂教研室注射剂2目的要求：掌握：〈1〉中药注射剂、输液、粉针的含义、特点、分类及质量要求〈2〉中药注射剂原液的制备〈3〉中药注射剂的工艺过程〈4〉热原的性质、除去的方法及污染热原的途径熟悉：3第一节概述一.特点及类型1.含义：専供注入体内的灭菌溶液、乳状液及混悬液以及供临用前配成溶液、混悬液的灭菌粉未或浓缩液2.组成：溶剂药物及附加剂容器4第一节概述3.特点：〈1〉迅速：i.v.：直垃进入吸收相i.m.：无胃腸、屏障、肝脏首过作用〈2〉适合不宜口服药物及不宜口服的患者〈3〉可控释药物(nm、骨架粒子等)〈4〉危险性大〈5〉质量要求严格二.注射剂的分类5第一节概述二.注射剂的分类1.溶液型注射剂分散形式：分、离子分散溶媒：水及非水溶媒应用：可溶性药物2.混悬液型注射剂6第一节概述2.混悬液型注射剂分散形式：固体微粒分散媒：水及非水溶媒(油)应用：不溶性药物目的：药物溶解度达不到治疗浓度提高药物的稳定性延缓药物疗效3.乳浊液型注射液7第一节概述3.乳浊液型注射液分散形式：液体微滴应用：互不混溶的液体药物淋巴系统用药(靶向作用)4.注射用粉剂形式：固体粉末(使用时加注射用水稀释、溶解)应用：生化制品、热敏药物三.注射剂的质量要求8第一节概述三.注射剂的质量要求1.无菌：无活体微生物检出2.无热原：主要为大剂量注射剂(输液)3.澄明度：符合要求4.pH：与体液接近：pH4~95.渗透压：与体液等渗或等张6.安全性：进行相关的安全试验7.稳定性：应进行稳定性试验四.注射剂的吸收途径9第一节概述1.静脉注射剂(完全吸收型)特点：迅速(无吸收过程)静脉乳剂具定向靶向作用类型：使用类型：推注：＜5Oml滴注(输液)：＞50ml分散类型(仅二个)：10第一节概述分散类型(仅二个)：〈1〉溶液型静脉注射剂：直接进入大循环(无吸收过程)〈2〉乳剂型静脉注射剂：具淋巴定向转运特性注意：危险性大〈1〉不应有溶血及蛋白沉淀发生〈2〉pH及渗透压应符合要求〈3〉不得含有抑菌剂11第一节概述2.脊椎腔注射剂应用部位：脊腔四周蛛网膜下腔剂量：＜10ml特点：直接进入脊腔、脑室(具定位作用)注意：同静脉注射剂3.肌肉注射剂12第一节概述3.肌肉注射剂(剂量：＜5ml)应用部位：肌肉组织：常臀肌、上臂三角肌显效速度：慢于上述吸收特征：为与下述因素相关的一级速率过程给药部位的血流速率(量)给药部位的有效面积药物的脂溶性药物的分散程度(尤为非均相)13第一节概述4.皮下注射剂(剂量：＜2m1)应用部位：上臂外侧的真皮-肌肉间显效速度：＜肌肉注射剂吸收特征：类肌肉注射剂注意：刺激性药物及混悬型不宜应用5.皮内注射剂(剂量：＜O.2m1)应用部位：上臂表皮与真皮之间应用：诊断及皮试应用14第二节热原一.概述1.含义：一类能引起恒温动物体温异常升高的微生物的代谢产物危害程度：10－μg/Kg→40＋℃并可休克、死亡(称：热原反应)如：大腸杆菌：0.00lμg/Kg(家兔)伤寒杆菌：0.2μg/Kg(家兔)15第二节热原2.热原的来源及组成：来源：微生物生长过程的代谢产物(贮存于外-固膜间，细菌死亡后释出)组成：蛋白质＋磷脂多糖(LPS)→内毒素磷脂多糖(LPS)的基本组成：璘脂A(LA)、核心多糖(KDO)及O-特性侧链至热程度：(与菌种差异相关)革陰菌＞革阳菌＞球菌＞霉、酵母菌16第二节热原二.热原的基本性质1.耐热性：高常规灭菌不能除去热原100℃条件：不被破坏125℃/30min：不完全破坏(热压灭菌不能除去)180＋℃/3h：可完全破坏2.水溶性：可溶于水(亲水性高分子组成)3.滤过性：17第二节热原3.滤过性：具滤过性：分子量：约10万φ：1~5nm(病毒范围)(常规滤器无截留；超滤器不完全截留)4.具被吸附性活性炭：表面吸附(输液生产常用)离子交换树脂：交换吸附5.不挥发性18第二节热原5.不挥发性可通过(重)蒸餾法除去须有隔沫装置防止由雾滴进入6.其他性质：可被強酸碱及强氧化剂破坏三.热原污染的途径(同染菌途径)四.除去热原的方法19第二节热原四.除去热原的方法〈一〉药液及溶媒中热原的除去1.物理吸附法(利用吸附性，指表面吸附)常用吸附剂：活性炭(或白陶土等)方法：01~05%活性炭/煮沸15min应用：药液中热原的去除脱色(吸附色素)注意：药物含量↓20第二节热原2.离子交换(树脂)法除去原理：热原具弱解离性(具负电荷)常用树脂：强碱型陰树脂＞弱碱型陰树脂应用：溶媒热原去除(蒸餾前预处理)(不宜药液应用)3.其他方法：葡聚糖凝胶(分子筛)滤过超滤法反渗透法21第二节热原〈二〉容器、用具器皿的热原去除(物理、化学法)1.高温破坏：180＋℃/2＋h2.酸碱及氧化剂破坏法五.热原的检查(生物检查法)1.家兔法(C.P.：热原检查法)动物：家免三只、体重：1.7~3.0Kg/只给药及判断：耳静脉给药；按CP檢查法判定22第二节热原2.鲎珠法(C.P.：细菌内毒素检查法：判断内毒素限量法)鲎珠：鲎血的变形细胞检查原理：0.0001ug/m1热原＋鲎试剂→凝胶反应特点：简单、迅速、灵敏可靠性差(假阳性、革陰菌热原敏感)(仅为生产过程的控制，不能代替家兔法)23第三节注射溶媒一.注射用水含义：为纯化水经蒸餾所得的水(C.P.语)质量要求：除蒸餾水项目合格外应符合细菌内毒素试验要求(C.P.语)注射用水的制备：分为：净化处理(包括原水预处理)制备注射用水：蒸餾(或反渗透法制备等)〈一〉净化处理24第三节注射溶媒〈一〉净化处理1.原水预处理：澄清滤过2.离子交换法净化处理含义：利用离子交换树脂除去水中离子的方法特点：〈1〉化学纯度高(影响化学反应的杂质少)〈2〉设备简单，成本低(节能，可再生)〈3〉除热原可靠性差常用树脂25第三节注射溶媒〈1〉强酸碱型特点：交换能力高(解离能力高)受pH影响小变换容量小常用型号：723苯乙烯強酸型阳树脂(R-S03H)711，717苯乙烯强碱型陰树脂(R≡NOH)应用：水的净化及药物成分的分离纯化〈2〉弱酸碱型26第三节注射溶媒〈2〉弱酸碱型特点：交换能力低，易受pH影响，变换容量大常用型号：724型陽树脂及701型陰树脂等应用：药物成分的分离纯化〈3〉制备去离子水的交换组合(床)交换床：离子交换树脂装于管柱而成组合原则：(净化水必须)27第三节注射溶媒组合原则：(净化水必须)由陰陽二种树脂组合进行陽柱在前，以保护陰柱(避免Ca、Mg毒化)组合比例：阳∶陰＝1∶1.5~2(陰树脂交换容量＜陽树脂)常见组合：复床：由陽→陰二个单床组成混合床：阳陰树脂按比例混匀后装于同一柱中联合床：由复床+混合床(阳→陰→混合床)28第三节注射溶媒〈4〉注意问题新树脂的转型(商品型→使用型)：商品型：为稳定，常为：(阳树脂)R－S03·Na＋(陰树脂)R≡N·Cl－转型方法：R－S03·Na(加HC1)→R－S03·HR≡N·Cl(加NaOH)→R≡N·OH29第三节注射溶媒除气：在阳柱后附加脱气塔(除去经陽柱后产生的CO2，减轻陰柱负担)出水控制：速度为总体积5~10倍/h〈5〉去离子水的应用化学反应用水原水净化以制备注射用水30第三节注射溶媒3.电渗析法净化处理原理：原水在外加电场下通过离子交换膜去除离子而净化应用：同去离子水〈二〉蒸餾法制备注射用水蒸餾器的要求：具脱气及隔沫装置(去除挥发气体及热原进入)蒸餾水器的类型31第三节注射溶媒蒸餾水器的类型1.亭式及塔式蒸餾器(P229图9-3~4)结构特点：(以塔式为主，亭式少用)蒸气选择器：气-液分离装置(除雾滴)隔未装置：防止雾滳进入蒸气冷却器(表面吸附雾滴)废气重蒸器：除去回气水中CO2及NH332第三节注射溶媒水源：蒸餾水去离子水回气水(为后续水)热源：高压蒸气特点：水质高、稳定2.四效蒸餾水器(P231图9-6)结构特点33第三节注射溶媒结构特点：多级蒸发器(逐级加热)离心分离器(分离液滴)运行过程：进料水受热后逐级升温形成高温蒸气高压蒸气逐级降温并冷凝为注射用水应用特点：高质高效可产生高压蒸气(1.4＋kg)，应用于热压灭菌3.高压式蒸餾水机(同四效蒸餾水器)34第三节注射溶媒〈三〉反渗透法制备注射用水(半透膜具有渗透及反渗透作用)反渗透法制备注射用水：加压下原水透过(φ：0.5~10nm)半透膜而纯化反渗透原理(二个)：〈1〉吉氏定律(Gibbs)〈2〉半透膜特性35第三节注射溶媒〈1〉吉氏定律(Gibbs)：r：溶质在界面上的吸附量α：溶质的活度σ：溶液的表面张力由于盐类可提高水的张力，则：dσ/dα＞0；r＜0(盐溶液的界面可形成纯水层)36第三节注射溶媒〈2〉半透膜特性(具化学活性的表面支撑层)大分子不能透过具亲水排盐性(表面支撑层与水可形成H键并“传递”)原理归纳：(结论)加压下，纯水通过H键“传递”得于通过杂质(高分子及盐)被截留37第三节注射溶媒反渗透法特点：不须能量(无液→气→液相变)设备及操作简单(常温下)反渗透膜应用：海水淡化注射用水制备(USP19版载)常用的反渗透膜：醋酦纤维素膜，聚酰胺膜等〈四〉综合法制备注射用水(上述方法集合)38第三节注射溶媒二.注射用油应用注射用油为溶媒可延缓药物疗效提高(脂性)药物溶解度常用注射用油为植物油精制而成麻油、花生油、豆油及茶油等〈一〉注射用油的质量要求：1.无异臭及酸败2.色泽(C.P.)：＜5号比色管39第三节注射溶媒3.在10℃时应澄明4.化学检测要求：〈1〉酸价：＜0.56意义：游离脂肪酸含量高：易水解、酸败〈2〉皂价：186~200意义：游离及结合脂肪酸的总量高：平均分子量小，熔点高、η小40第三节注射溶媒〈3〉碘价：78~128意义：不飽和双键程度大小高：易氧化程度提高〈4〉不得检出矿物油〈二〉注射用油的精制方法(制备)常含游离酸、蛋白、色素等不稳定杂质41第三节注射溶媒1.中和游离酸目的：除去易酸败的游离油酸方法：沉淀游离酸120%酸价的(20%)NaOH↓过滤分离→洗涤→甘油酯注意：中和温度＜70℃(避免甘油酯水解)2.脱色除臭目的：除去色素及小分子氧化物42第三节注射溶媒方法：油脂＋吸附剂(5%活性炭或白陶土)↓80~90℃(搅拌)/0.5h吸附脱色↓过滤3.精制油脂的贮存避光密闭(不宜金属容器)漆加抗氧剂(VitE、生育酚等)三.其他溶剂43第三节注射溶媒目的：提高药物溶解度及稳定性降低m.p.(高寒地带)常用的其他溶媒：1.乙醇(各种浓度)2.甘油(常与乙醇等配合使用)3.丙二醇4.PEG300~4005.苯甲酸苄酯6.油酸乙酯(不飽和18酸+乙醇酯化)44第四节注射剂的附加剂一.增加药物溶解度的附加剂常用的增溶剂1.Tween类(常Tween-80)应用：肌肉注射剂注意：溶血作用(iv慎用)抑菌剂效率↓浊点现象(酸性介质明显)2.胆汁(胆酸盐)应用：pH6＋注射液(酸性析出)45第四节注射剂的附加剂二.系统稳定剂1.助悬剂(混悬型注射剂应用)常用：CMC、PVP、MC、明胶(非抗原性)2.乳化剂(乳剂型注射剂应用)常用：F-68、卵磷脂、Tween、Span等三.防止药物氧化的附加剂〈一〉抗氧剂(P237表9-1)水溶性抗氧剂：46第四节注射剂的附加剂〈一〉抗氧剂(P237表9-1)水溶性抗氧剂：1.亚硫酸盐类：〈1〉亚硫酸H钠及焦亚硫酸钠适用：弱酸性溶液〈2〉亚硫酸钠(中性、偏碱性溶液)2.硫代硫酸鈉(中性、偏碱性溶液)3.Vit.C(中性及微酸、碱性溶液)47第四节注射剂的附加剂油溶性抗氧剂：4.α-生育酚(Vit.E)5.BHT(二丁基羟基甲苯)6.BHA(丁基羟基茴香醚)〈二〉惰性气体(驱氧)(微量氧可引起自由基反应)常用驱氧剂驱除溶剂中微量氧48第四节注射剂的附加剂常用驱氧剂：CO2及N2效果：飽和后氧含量计CO2(氧含量为0.05ml/L)N2(氧含量为0.36ml/L)注意：〈1〉CO2→pH↓(酸降解药不宜)〈2〉惰性气体须经洗涤处理(浓硫酸或高锰酸钾洗涤等)49第四节注射剂的附加剂〈三〉M＋络合剂M＋显著催化(加速)药物的降解速率M＋络合剂可与M＋形成稳定的洛合物常用