-注射剂

1第十二章注射剂要求：1.掌握注射剂、输液剂的含义、特点与质量要求。2.掌握热原的含义、组成、性质、污染途径、去除方法及检查方法。3.掌握注射剂常用附加剂的种类、性质及选用。4.熟悉注射用水、灭菌注射用水的概念及应用。5.熟悉等渗与等张的含义，渗透压的调节方法及计算。6.熟悉注射用无菌粉末的含义、质量要求和制法。7.熟悉滴眼剂的含义、质量要求、常用附加剂和制法。2第一节概述一.含义、特点、分类1.含义：専供注入体内的灭菌溶液、乳状液及混悬液以及供临用前配成溶液、混悬液的灭菌粉未或浓缩液。2.特点：〈1〉迅速：i.v.：直垃进入吸收相i.m.：无胃腸、屏障、肝脏首过作用〈2〉适合不宜口服药物及不宜口服的患者〈3〉可产生局部作用〈4〉危险性大〈5〉质量要求严格33.注射剂的分类按照分散系统分：溶液型分散形式：分子、离子分散溶媒：水及非水溶媒应用：可溶性药物混悬型：分散形式：固体微粒分散媒：水及非水溶媒(油)应用：不溶性药物乳浊液型：分散形式：液体微滴应用：互不混溶的液体药物淋巴系统用药(靶向作用)注射用粉针：形式：固体粉末(使用时加注射用水稀释、溶解)应用：生化制品、热敏药物4按给药途径分：皮下皮内肌肉脊椎腔静脉静脉注射剂(完全吸收型)：特点：迅速(无吸收过程)脊椎腔注射剂：特点：直接进入脊腔、脑室(具定位作用)应用部位：脊腔四周蛛网膜下腔肌肉注射剂(剂量：＜5ml)：显效速度：慢于上述应用部位：肌肉组织：常臀肌、上臂三角肌皮下注射剂(剂量：＜2m1)显效速度：＜肌肉注射剂应用部位：上臂外侧的真皮-肌肉间皮内注射剂(剂量：＜O.2m1)应用：诊断及皮试应用应用部位：上臂表皮与真皮之间5二.注射剂的质量要求1.无菌：无活体微生物检出2.无热原：主要为大剂量注射剂(输液)3.澄明度：符合要求4.pH：与体液接近：pH4~95.渗透压：与体液等渗或等张6.安全性：进行相关的安全试验7.稳定性：应进行稳定性试验6第二节热原一.概述1.含义：一类能引起恒温动物体温异常升高的微生物的代谢产物。危害程度：10－μg/Kg→40＋℃并可休克、死亡(称：热原反应)如：大腸杆菌：0.00lμg/Kg(家兔)伤寒杆菌：0.2μg/Kg(家兔)72.热原的来源及组成：来源：微生物生长过程的代谢产物、细菌尸体及内毒素组成：蛋白质＋磷脂多糖(LPS)→内毒素致热作用：革阴菌＞革阳菌＞球菌＞霉、酵母菌8二.热原的基本性质1.耐热性：常规灭菌不能除去热原100℃条件：不被破坏125℃/30min：不完全破坏(热压灭菌不能除去)180＋℃/3h：可完全破坏2.水溶性：可溶于水(亲水性高分子组成)3.滤过性：分子量：约10万φ：1~5nm(常规滤器无截留；超滤器不完全截留)94.具被吸附性活性炭：表面吸附(输液生产常用)离子交换树脂：交换吸附5.不挥发性可通过(重)蒸餾法除去须有隔沫装置防止由雾滴进入6.其他性质可被強酸碱及强氧化剂破坏10三.热原污染的途径及除去热原的方法〈一〉药液及溶媒中热原的除去1.物理吸附法(利用吸附性，指表面吸附)常用吸附剂：活性炭(或白陶土等)应用：药液中热原的去除，脱色(吸附色素)注意：药物含量↓112.离子交换(树脂)法除去原理：热原具弱解离性(具负电荷)常用树脂：强碱型陰树脂应用：溶媒热原去除(蒸餾前预处理)(不宜药液应用)3.其他方法：超滤法反渗透法12〈二〉容器、用具器皿的热原去除(物理、化学法)1.高温破坏：180＋℃/2＋h2.酸碱及氧化剂破坏法131.家兔法(C.P.：热原检查法)动物：家免三只、体重：1.7~3.0Kg/只给药及判断：耳静脉给药；按CP檢查法判定2.鲎试验法(C.P.：细菌内毒素检查法：判断内毒素限量法)检查原理：0.0001ug/m1热原＋鲎试剂→凝胶反应特点：简单、迅速、灵敏可靠性差(假阳性、革陰菌热原敏感)(仅为生产过程的控制，不能代替家兔法)四.热原的检查14第三节注射剂的溶剂一.注射用水含义：为纯化水经蒸餾所得的水(C.P.语)质量要求：除蒸餾水项目合格外应符合细菌内毒素试验要求(C.P.语)注射用水的制备：分为：净化处理(包括原水预处理)制备注射用水：蒸餾(或反渗透法制备等)15〈一〉净化处理1.原水预处理：澄清滤过2.离子交换法净化处理含义：利用离子交换树脂除去水中离子的方法组合原则：(净化水必须)由陰陽二种树脂组合进行，陽柱在前，以保护陰柱(避免Ca、Mg毒化)(阳树脂)R－S03·Na＋(陰树脂)R≡N·Cl－常见组合：复床：由陽→陰二个单床组成混合床：阳陰树脂按比例混匀后装于同一柱中联合床：由复床+混合床(阳→陰→混合床)16除气：在阳柱后附加脱气塔(除去经陽柱后产生的CO2，减轻陰柱负担)出水控制：173.电渗析法净化处理原理：原水在外加电场下通过离子交换膜去除离子而净化应用：同去离子水4.蒸餾法制备注射用水蒸餾器的要求：具脱气及隔沫装置(去除挥发气体及热原进入)185.反渗透法制备注射用水(半透膜具有渗透及反渗透作用)反渗透法制备注射用水：加压下原水透过(φ：0.5~10nm)半透膜而纯化19二.注射用油应用注射用油为溶媒可延缓药物疗效，提高(脂性)药物溶解度常用注射用油为植物油精制而成麻油、花生油、豆油及茶油等20注射用油的质量要求：1.无异臭及酸败2.色泽(C.P.)：＜5号比色管3.在10℃时应澄明4.化学检测要求：〈1〉酸价：＜0.56意义：游离脂肪酸含量高：易水解、酸败〈2〉皂价：186~200意义：游离及结合脂肪酸的总量高：平均分子量小，熔点高、η小21〈3〉碘价：78~128意义：不飽和双键程度大小高：易氧化程度提高〈4〉不得检出矿物油22第四节注射剂的附加剂一.增加药物溶解度的附加剂常用的增溶剂1.Tween类(常Tween-80)应用：肌肉注射剂注意：溶血作用(iv慎用)抑菌剂效率↓浊点现象(酸性介质明显)2.胆汁(胆酸盐)23二.系统稳定剂1.助悬剂(混悬型注射剂应用)常用：CMC、PVP、MC、明胶(非抗原性)2.乳化剂(乳剂型注射剂应用)常用：F-68、卵磷脂、Tween、Span等24三.防止药物氧化的附加剂〈一〉抗氧剂水溶性抗氧剂：1.亚硫酸盐类：〈1〉亚硫酸H钠及焦亚硫酸钠适用：弱酸性溶液〈2〉亚硫酸钠(中性、偏碱性溶液)2.硫代硫酸鈉(中性、偏碱性溶液)3.Vit.C(中性及微酸、碱性溶液)25油溶性抗氧剂：4.α-生育酚(Vit.E)5.BHT(二丁基羟基甲苯)6.BHA(丁基羟基茴香醚)26〈二〉惰性气体(驱氧)(微量氧可引起自由基反应，常用驱氧剂驱除溶剂中微量氧）常用驱氧剂：CO2及N2注意：〈1〉CO2→pH↓(酸降解药不宜)〈2〉惰性气体须经洗涤处理(浓硫酸或高锰酸钾洗涤等)27〈三〉M＋络合剂M＋显著催化(加速)药物的降解速率M＋络合剂可与M＋形成稳定的洛合物常用M＋络合剂：EDTA及EDTA-Na228四.抑菌剂苯酚甲酚三氯叔丁醇苯甲醇1~3%(兼止痛作用)防腐剂应用注意：i.v.及脊椎腔注射剂不得添加抑菌剂29五.pH调节剂目的：稳定药物(pH)适应人体酸碱度及避免刺激常用pH调节剂：〈1〉酸碱调节剂酸：HCl，HAC等碱：NaOH，NH4OH等〈2〉缓冲对调节剂磷酸缓冲对等30六.止痛剂中药注射剂常因杂质刺激引起疼痛常用止痛剂：盐酸普鲁卡因2%苯甲醇2%三氯叔丁醇0.5%31七.渗透压调节剂〈一〉渗透压及渗透压调节剂等渗溶液：渗透压与血液相等的溶液人体可耐受的渗透压范围相当于0.45%~2.7%NaCl溶液的渗透压等张溶液：系指与红细胞膜张力相等的溶液低渗：破裂溶血(必须进行渗透压调节)高渗：血球萎缩(可自行调节恢复)(可不须调节渗透压)常用的渗透压调整剂：氯化钠及葡萄糖321.冰点降低数据(冰点下降)法依据：血浆的冰点为－0.52℃，依据依数性：药液冰点为-0.52℃时与血浆渗透压相同公式：W：须加入的渗透压调整剂的量a：原药液的冰点下降度b：1%(g/ml)等渗调节剂的冰点下降度baW52.0＝调整渗透压的方法332.氯化钠当量法依据：0.9%NaCl的渗透压与血浆相等公式：NaCl%＝0.9－G1E1－G2E2……NaCl%：药液中应加入的渗透压调整剂的%量(渗透压调整剂可用NaCl或葡萄糖)G1，G2：溶质(药物)的百分浓度E1，E2：溶质(药物)的氯化钠当量数或：x＝0.009v－G1E1－G2E2……34第五节注射剂的制备一.注射剂的制备的工艺流程〈一〉车间要求(自阅)〈二〉注射剂的工艺流程二.注射剂容器的选择及处理〈一〉容器的种类1.塑料容器(聚乙烯、无毒聚氯乙烯)主要有：一次性输液袋35第五节注射剂的制备2.玻璃容器玻璃安瓿1~20ml液体注射液粉未安瓿粉末注射剂应用青霉素小瓶(具橡胶盖)粉末注射剂应用输液瓶(盐水瓶)＞50ml大体积注射液〈二〉玻璃容器的质量要求及检查1.玻璃容器的质量要求36第五节注射剂的制备〈1〉透明度不影响澄明度检查〈2〉膨胀系数小，耐热性能好〈3〉物理强度高撞击，耐压〈4〉化学稳定性高不改变溶液pH，不因pH脱落、溶解〈5〉m.p.較低利熔封〈6〉不含气泡、砂粒37第五节注射剂的制备2.玻璃容器的化学组成：SiO2＋M或其他原素，常有：〈1〉中性玻璃(低硼玻璃)：中性偏酸药液葡萄糖输液、vit.C注射液等〈2〉含钡玻璃：耐碱性强〈3〉含锆玻璃：中性及微酸碱性药液(价高)〈4〉棕色玻璃(合铁)：光敏性药物溶液(UV)3.玻璃容器的质量检查38第五节注射剂的制备〈1〉物理检查：外观尺寸、色泽耐热、压性能等〈2〉化学检查：酸碱耐受性检查(C.P.)〈三〉安瓿的处理1.切割及圆口：切割多余部分后高温圆滑口部2.洗涤：(加热溶解杂质)灌水蒸煮稀酸水溶液↓甩水洗涤(或喷射洗涤)39第五节注射剂的制备3.干燥与灭菌普通注射剂：120~140℃/2h不能灭菌的注射剂：150~170℃/2h(如粉末注射剂等无菌操作制备者)三.中药注射液原液制备1、中药注射液的类型常为：单方组成注射液种类：有效成分注射液硝酸一叶秋碱注射液有效部位注射液如：山豆根总碱注射液40复方组成注射液(多数常见形式)(属多种成分或成分作用不明确：参附注射液等)特点：符合中医理论(辩证组方)杂质对注射剂质量影响大澄明度差化学稳定性差疗效不稳定质量标准拟定困难第五节注射剂的制备412.除去鞣质的方法①明胶沉淀法：形成不溶性鞣酸蛋白↓工艺过程：(不宜黄酮类成分注射液应用)滴加胶浆(浓度2~5%，pH4~5)↓滤过(明胶肽键：黄酮类损失)↓浓缩↓75%醇沉(残留鞣质↓)↓滤过→回收乙醇第五节注射剂的制备42②醇溶液调pH法：(避免明胶黄酮H键)原理：鞣质在高浓度醇中不溶(80%)鞣酸盐在高浓度醇中溶解更小方法：药液浓缩↓醇沉(80%；PH8：NaOH)↓滤过→回收乙醇注意：酸性成分损失(成盐在醇中↓)第五节注射剂的制备43③聚酰胺吸附法原理：H键吸附R－C－NH－R(聚酸胺)║O…HO－R(鞣质羟基)方法；聚酰胺柱层析(吸附)↓洗脱(有效成分)第五节注射剂的制备443.配液的方法配液：原辅料药物溶解分散于溶媒的过程〈1〉一次配液法(直接配液；稀配法)方法：一次加溶媒配成所需溶度的方法适用：杂质含量低的药物或原液第五节注射剂的制备45〈2〉浓配法先配成高浓度溶液再滤过稀释的方法方法：药物+部分溶媒(水)↓(可加热溶解)浓溶液↓(滤过)→加水至全量适合：杂质含量高的药物或原液注意：常须热处理冷藏第五节注射剂的制备46第五节注射剂的制备4.活性炭处理原因：原料的杂质、色素含量高目的：提高澄明度，脱色助滤(降低高分子η影响)去除热原适用：输液剂及中药注射剂方法：药液+0.1~1%活性炭↓(80~100℃/15min)滤过47第五节注射剂的制备注意问题：活性炭质量及处理〈1〉应为一级针用炭(C.P.)〈2〉用前应经150℃干燥活化〈3〉注意有效成分的吸附损失5.滤过：常二步：普通滤过(初滤)→精滤1)滤器的选择及处理砂滤棒吸附性大，