药品生产安全风险管理与应急控制讲义

1药品生产安全风险管理与应急控制药品生产安全风险管理与应急控制药品安全风险管理与应急处置－质量风险管理应急控制钱应璞[e-mail]@vip.sina.com个人观点，仅供参考个人观点，仅供参考工程方案目录一、药品质量风险点排查、风险评估与预警二、药品生产过程控制与风险监测钱应璞2/189三、质量风险管理程序的建立、维护和运行一、药品质量风险点排查、风险评估与预警一、药品质量风险点排查、风险评估与预警2工程方案‰药品生产质量安全风险点排查„药品在生产过程中的质量安全风险点的排查，是能否有效管控质量安全风险的基础，例如：„制药用水系统风险点ƒ水制备系统ƒ水贮存与分配系统钱应璞4/189ƒ贮存单元ƒ分配管路单元ƒ用水冷却单元工程方案‰药品生产质量安全风险点排查(续)„主要的潜在质量风险点的类型„微生物生长„内毒素增加„杂质的引入ƒƒ设计要求：设计要求：¾¾控制微生物水平控制微生物水平¾¾不释放和引入杂质不释放和引入杂质¾¾满足用水需求满足用水需求钱应璞„不能满足用水需求„某纯化水系统中发现的风险点与管控措施。ƒ5工程方案‰药品生产质量安全风险点排查(续)„预处理系统风险点排查„活性碳过滤器会截留有机物和杂质，会滋生的细菌，加大系统除菌负载；„纯化水系统采用预处理+一级反渗透+EDI+分配装置组成钱应璞„软化器再生需要时间，影响系统持续产水，不能满足生产需要；„一级膜、二级膜进水压力不稳定，影响出水水质；„不合格纯化水进入分配系统，存在质量风险。3工程方案‰药品生产质量安全风险点排查(续)„纯化水分配系统风险点排查„分配管道腐蚀，纯化水存在系统风险；„焊接过程易产生碳化铬，形成无铬层，使不锈钢抗腐蚀能力下降，存在系统风险；„分配系统清洗或钝化时管道钱应璞分配系统清洗或化时管中有液体残留，污染纯化水„管道内表面粗糙，增加微生物和移动金属杂质表面滞留时间，易形成生物膜，存在系统风险；„管道存在死角，易滋生微生物，存在系统风险；工程方案‰药品生产质量安全风险点排查(续)„纯化水分配系统风险点排查(续)„巴氏灭菌时，热交换器的管子与管板处泄漏，污染纯化水；„储罐与外界进行空气交换时，微粒和微生物进入储钱应璞存系统，污染纯化水；„管路循环过程中的不合格水返回纯化水储罐，污染纯化水；„阀门中残留死水，污染纯化水；„管道长期低流速运行，有滋生微生物风险；工程方案‰药品生产质量安全风险点排查(续)„某注射用水系统中发现的风险点与管控措施„多效蒸汽水机风险点排查„原料水水质不合格，加大多效负荷，造成注射用水不合格。„材质不合格，高温部位会有锈蚀的杂质脱落，在水中出现小黑点。钱应璞黑点。„一效的工艺蒸汽内的凝水（显弱酸性）如果不排净，将会腐蚀第一效的蒸发器列管，同时开机会伴有水锤现象，容易震裂蒸发器的焊缝而导致泄漏。„蒸发器、冷凝器、预热器的设计有渗漏风险。4工程方案‰药品生产质量安全风险点排查(续)„多效蒸汽水机风险点排查(续)„一效蒸发器的凝结水如果在背压条件下排放，容易导致压力表不准，实际蒸汽压力没有那么高，压力传感器又检验测不到；末效浓缩水排放不能与下水连接，一旦蒸馏水机出现真空将污水吸入冷凝器将会造成注射用水系统的污染且清洗非常钱应璞成注射用水系统的污染且清洗非常困难。„冷凝器产生负压，使冷凝器泄漏。„一效和末效蒸发器液位经常跳跃造成供水阀门调节频繁时，蒸馏的过程会不稳定，导致水质恶化。„与原料水（纯化）、纯蒸汽、注射用水接触的材料表面粗糙，使微生物滞留和移动金属杂质滞留。工程方案‰药品生产质量安全风险点排查(续)„注射用水储存分配系统风险点排查„分配管道腐蚀，注射用水存在系统风险；„焊接过程易产生碳化铬，形成无铬层，使不锈钢抗腐蚀能力下降，存在系统风险；分配系统用过热水灭菌系统钱应璞„分配系统用过热水灭菌系统的水温波动，系统难保灭菌时间受控；„管道内表面粗糙，增加微生物和移动金属杂质表面滞留时间，易形成生物膜，存在系统风险；„管道存在死角，易滋生微生物，存在系统风险；工程方案‰药品生产质量安全风险点排查(续)„注射用水储存分配系统风险点排查„当分配系统中存在热交换时（冷却或加热时），热交换器的管子与管板处泄漏，污染注射用水；„储罐与外界进行空气交换时，微粒和微生物进入储存系统，污染注射用水钱应璞污染注射用水；„管路循环过程中的不合格水返回注射用水储罐，污染注射用水；„阀门中残留死水，污染注射用水„管道长期低流速运行，有滋生微生物风险或用水高风时，可能会形成真空，引起预想不到的系统微生物挑战；5工程方案‰药品生产质量安全风险评估与管理„质量风险管理方法„流程图风险评估风险评估不可接受风险分析风险鉴别开始质量风险管理过程通风险管钱应璞13/189风险回顾风险控制风险降低风险回顾风险接受风险管理过程的结果/输出信息风险沟通管理工具工程方案„风险管理的流程„风险确认：„关注于将会出现的问题是什么？„风险分析：„关注于问题发生的可能性‰药品生产质量安全风险评估与管理(续)钱应璞14/189有多大？„问题发生的后果是什么？„风险评价：„是指根据预先确定的风险标准对已经确认并分析的风险进行评价，即确定风险的高低。工程方案‰药品生产质量安全风险评估与管理(续)„风险定义„风险„危害发生的可能性和严重性的组合。„风险识别„系统地运用信息来辨识风险问题或问题描述的危害（危害因素）潜在来源。钱应璞15/189„风险分析„对风险和已识别的危害因素的估计。„风险评估„在一个风险管理过程中用于支持所做的风险决策的组织信息的系统过程。其包含对危害因素识别，对暴露在这些危害因素相关风险的分析、评价。6工程方案‰药品生产质量安全风险评估与管理(续)„风险定义(续)„风险评价„用一个定性或定量尺度对已经估计风险和给定的风险标准进行比较以确定风险的显著性。„风险控制„风险控制包括制定降低和/或接受风险的决定。钱应璞16/189„风险控制包括制定降低和/或接受风险的决定。风险控制的目的是降低风险至可接受水平。„风险沟通„决策制订者及其他人员间交换或分享风险及其管理信息。„风险回顾„风险管理的结果应结合新的知识与经验进行回顾。工程方案„风险评估的工具„流程图；„过程图；„检查表；„失败模式和影响分析（失败模式、影响及危害性分析）‰药品生产质量安全风险评估与管理(续)钱应璞17/189析）FMEA；„故障树形图分析；„危害分析和关键控制点；„基础危害分析；„辅助统计工具；„因果关系图（鱼骨图）。工程方案„FEMA-失败模式分析，该工具适用于：„保证顺利进行的重大变更；„新方法/工艺的实施；„例如：工厂某车间的整体技术、布局改造、环境改造等。‰药品生产质量安全风险评估与管理(续)钱应璞18/189„它使你确定某一过程或系统的变化过程中：„哪里会出错；„这些错会有哪些影响；„这些影响是否重要；„采取哪些行动来保证不会出错。7工程方案‰药品生产质量安全风险评估与管理(续)„失败模式分析FMEA„用FMEA作为风险评估的工具。使用打分制，对已识别的风险进行综合评价，按风险发生的可能性、钱应璞19/189危害的严重性、风险事件的可检测性三方面进行风险评估打分，分值2～10分(包括5个等级)。工程方案‰药品生产质量安全风险评估与管理(续)„严重性严重性等级分值描述毁灭性的10对产品有极为严重的影响，可能会导致生产许可被取缔。严重的8对产品有严重的影响，可能会导致产品的回收。钱应璞20/189中等的6对产品有中等影响，可能会不符合质量、工艺的要求，影响产品的质量。微小的4对产品有轻微影响，可能会不符合质量、工艺的要求，不对产品质量造成影响。无关紧要的2对产品几乎没有明显影响。工程方案‰药品生产质量安全风险评估与管理(续)„风险事件的发生率发生率等级分值描述极高的10事件有规律性地发生。高的事件经常反复发生钱应璞21/189高的8事件经常反复发生。中等的6事件可能偶尔发生。低的4事件的发生概率很低。罕见的2事件的发生概率接近于零。8工程方案‰药品生产质量安全风险评估与管理(续)„可探测性可探测性等级分值描述几乎不可能10没有检查、测试或监控方法可有效检测出失败模式低的8只有有限的检查、测试或监控的方法可效检测出失败模式，检测的结果有延时性，大部分失败模式在检测钱应璞22/189低的8模式，检测的结果有延时性，大部分失败模式在检测阶段无法检测出。中等的6有检查、测试或监控的方法可以检测出失败模式，检测的结果有延时性，一些失败模式在检测阶段无法检测出。高的4有检查、测试或监控的方法可以检测出失败模式，在检测阶段检测出的可能性较高。几乎肯定的2有检查、测试或监控方法可以立刻检测出失败模式工程方案‰药品生产质量安全风险评估与管理(续)„风险等级的定量描述发生率246810严重性102040608010081632486480612243648604816243240钱应璞23/189风险等级=严重性×发生率„首先确定风险等级。„风险等级为高并且无法降低风险等级，须要有探测措施24812162040-100高：必须有进一步的可探测性评估16-36中：需要的情况下进行可探测性评估4-12低：风险可接受，不需要可探测性评估,工程方案‰药品生产质量安全风险评估与管理(续)„风险指数的描述风险指数=严重性×发生率×可探测性„风险指数越高表明该风险的优先可探测性246810严重性×发生1002004006008001000801603204806408006412825638451264060120240360480600489619228838448040801602403204003672144216288360钱应璞24/189明该风险的优先程度越高。„确定所需进行的检测或整改措施来降低风险。„风险评估实施发生率3264128192256320244896144192240204080120160200163264961281601224487296120816324864804816243240240–1000高：需要有风险控制措施120–216中：合理条件下采取措施降低风险8–96低：风险可接受9工程方案‰药品生产质量安全风险评估与管理(续)„风险评估前后结果对比风险评估前风险评估后高风险数量(RPN≥240)50中风险数量170钱应璞25/189(RPN120-216)170低风险数量(RPN8-96)224所有识别的风险数量2424二、二、药品生产过程控制与风险监测药品生产过程控制与风险监测工程方案„药品生产质量可控的条件-„确认与验证结果能够正确的条件„药品生产过程中使用的处方工艺„‰药品生产质量安全风险管控的方法与措施钱应璞27/189„工艺流程系统„„工艺设备系统„10工程方案„公用工程系统„„满足确认与验证的前提条件„„‰药品生产质量安全风险管控的方法与措施(续)钱应璞28/189„结果„„„„应急监控应急监控„„工程方案„质量风险得以控制的关键标志„药品的研究与设计可被验证；„例如无菌药品生产过程中使用的处方工艺(安全可靠真实)、工艺流程系统(例如过滤、灭菌、清洗等关‰药品生产质量安全风险管控的方法与措施(续)钱应璞29/189键工艺满足无菌生产要求，并且具有重现性)、工艺设备系统(性能满足工艺和无菌保证要求)、公用工程系统(围绕无菌保证要求，减少质量风险设置)等满足验证确认的前提条件(均一性与可重现性)和结果(工艺可实现并能有效控制质量风险)要求；工程方案‰药品生产质量安全风险管控的方法与措施(续)„确认与验证的V形模式钱应璞11工程方案‰药品生产质量安全风险管控的方法与措施(续)„常见口服制剂生产工艺的验证(监控)内容片剂工艺钱应璞31/189真空上料整粒湿法混合制粒真空输送沸腾干燥密闭料斗提升机密闭料斗自动提升料斗混合料斗提升机压片机料斗密闭料斗提升机胶囊机密闭料斗器具清洗机胶囊工艺工程方案‰药品生产质量安全风险管控的方法与措施(续)„常见无菌制剂生产工艺的确认与验证内容钱应璞32/18932工程方案‰药品生产质量安全风险管控的方法与措施(续)确