药品风险管理在现行美国FDA药品监管中的作用

BrianL.Strom,M.D.,M.P.H.宾夕法尼亚大学生物统计与流行病学系主任、教授临床流行病与生物统计中心主任GeorgeS.Pepper公共卫生与预防医学教授生物统计与流行病、药学与药理学教授宾夕法尼亚大学医学院副院长宾夕法尼亚大学全球健康委员会高级顾问CCEB药品风险管理在现行美国FDA药品监管中的作用•介绍•当前体系•当前体系的局限性•风险管理的角色CCEB•介绍•当前体系•当前体系的局限性•风险管理的角色药品风险管理在现行美国FDA药品监管中的作用CCEB利益冲突声明•基金资助;美国国家健康研究所、健康保健研究与质量管理处（包括CERT基金，DecIDE基金）与Pfizer制药患者安全基金，北美Takeda制药•赞助：Alza公司、AndrewW.Mellon基金会,亚洲基金会,Bayer公司,Berlex实验室,BurroughsWellcome公司,CharlesA.Dana基金会,Ciba-Geigy公司,健康信息设计公司.,Hoechst-Roussel制药,Hoffman-LaRoche公司.,综合疗法公司,Schering-Plough公司,国际临床流行病网络公司.,国际规范委员会l,JohnWiley&Sons有限公司.,处方药联合委员会,MarionMerrellDow公司,McNeil消费品,McNeil制药,MeadJohnson,Merck公司,美国国家医药科学研究所,Novartis制药公司.,Pfizer制药,PharMark公司，A.H.Robins公司,Rockefeller基金会,Rowell实验室,Sandoz制药,Schering公司,SmithKline&French实验室,SterlingWinthrop有限公司.,Syntex有限公司.,北美Takeda制药,Upjohn公司,美国国际发展委员会,美国制药,美国退伍军人医疗管理处,Wyeth-Ayerst研究中心•药物流行病学培训计划支持：NIH，Alza公司，Amgen公司,Aventis制药公司.,Bayer公司,Berlex实验室公司,Ciba-Geigy公司,Hoechst-Marion-Roussel有限公司,综合疗法组公司.,Johnson&Johnson,Merck公司.,McNeil消费品公司,McNeil消费保健品公司,Novartis制药公司,Pfizer有限公司,SmithKlineBeecham制药,Whitehall-Robins医疗保健公司和Wyeth-Ayerst研究中心•美国FDA特别政府雇员为FDA顾问委员会提供服务，并且是FDA药物安全与风险评估委员会的成员•提供咨询：Abbott实验室,Aetna,Alza公司,Astra-Merck,AstraZenecaLP,Aventis制药Bayer公司,Berlex实验室,BlueCross和BlueShield,BiogenIdec,BraccoDiagnostics有限公司.,Bristol-MyersSquibb公司,Centocor有限公司.,Cephalon有限公司.,Churchill通信,Ciba-Geigy有限公司.,Connaught实验室,CV医疗,Cygnus有限公司.,英国Daiichi制药有限公司.,Dupont-Merck,EliLilly公司,Ethicon,Forest研究所.GlaxoSmithKline,Hoechst-Roussel制药有限公司.,HoffmanLaRoche,IBEX技术公司,IMS保健,Inflexxion有限公司.,Inveresk研究中心，NorthCarolina有限公司.,IOM/美国科学院,Janssen制药，McNeil消费品公司,Mediwound,Mikalix公司,Novartis,Omnicare有限公司.,OrchidBioscience,有限公司.,OscientPharmaceutical公司,Pfizer有限公司.,PharMark公司,Quintiles战略研究与安全/Lewin组织有限公司,RhonePoulencRorer制药有限公司.,Roche实验室有限公司,RWJohnsonPharmaceutical研究所,SanofiPasteur有限公司.,Schering-Plough研究所,科学,毒物学和技术顾问,Searle,Shire制药，美国Syntex有限公司.,Takeda,TAP制药，TevaNeuroscience有限公司.,Value健康科学,WarnerLambert,Wyeth医疗消费品销售，以及多个法律公司•Medco健康解决方案有限公司指导委员会前成员•本次活动由Merck公司支持CCEB•介绍•当前体系•当前体系的局限性•风险管理的角色药品风险管理在现行美国FDA药品监管中的作用药品研发的几个阶段PC:临床前研究1:在健康人中加大剂量2:第一次用于患者，研究剂量范围3:用于注册的关键性研究4:上市后研究，并非必需药品批准4PC123CCEBCCEB上市后药物流行病学研究数据来源•自发的药品不良反应病例报告•计算机化的医疗保险理赔资料库或者医疗记录系统•原始数据的采集CCEB自发的不良反应病例报告•可用于产生假设•20世纪50年代开始建立的信息化系统•药品的不良反应报告系统（AERS）或疫苗的不良反应报告系统（VAERS）•大量的“奇闻轶事”不能当作“数据”CCEB上市后药物流行病学研究数据来源•自发的药品不良反应病例报告•计算机化的医疗保险理赔资料库或者医疗记录系统•原始数据的采集CCEB研究设计的选择•分析性研究–实验研究–前瞻性队列研究–回顾性队列研究–病例对照研究•描述性研究–长期趋势分析–病例系列–病例报告病例对照研究患病情况队列研究因素患病(病例)不具有(非暴露))具有(暴露)不患病(对照)AADDCCBBCCEB前瞻性研究vs.回顾性研究研究中的事件前瞻性研究时间回顾性研究CCEB药物流行病学：独特的背景•在大样本人群中研究•随机临床试验不大可能有效•需要极为快速地获取答案CCEB•介绍•当前体系•当前体系的局限性•风险管理的角色药品风险管理在现行美国FDA药品监管中的作用CCEB上市前研究的局限-1•研究对象选择比较严格，不能反应实际用药人群特点•研究对象比实际的病人享受更好的医疗•治疗的周期较短•没有疗效比较的信息CCEB•研发费用的增加直接导致需要极大增加销售量（“重磅药物”）和侵略性的市场实践•并且，3000人的研发试验并不能发现发生率低于1/1000的不良事件，即使是严重的不良反应也不例外上市前研究的局限-2CCEB“低于万分之一或者说有一万四千分之一的几率会发生副作用。几乎没有人会中招。副作用相当的罕见，你应该感到骄傲才是。”CCEB•51%的药物因为上市后发现的安全性问题修改了说明书•20%的药品在上市后获得了新的“黑框”警告•4%的药品因为安全性的原因最终被撤市结果CCEB当前体系的其他问题•药品申请者缺少激励完成上市后研究的承诺•直接面对消费者的广告（direct-to-consumer，DTCads）导致了患者过多使用不必要的药物。CCEB综合效应•公众对于“安全性”的误解：上市后药品不良反应的发现意味着某药品“陷入困境”•药品安全性的关注增加•过度反应导致对药品上市前研究要求增加，推迟了上市，甚至致使药品研发中止CCEB•介绍•当前体系•当前体系的局限性•风险管理的角色药品风险管理在现行美国FDA药品监管中的作用CCEB风险管理•“系统的信息共享和采取行动以提高药品的利益/风险比”•广泛的种类–信息干预–主动或者行政计划CCEB风险感知风险评估风险管理CCEB风险管理工具：信息化•产品标签（说明书）•患者的信息化材料–用药指南–药品说明书•针对性的卫生保健提供者的教育CCEB风险管理工具：积极的干预•限制患者使用•限制医疗保健处方和配药•限制产品销售的方式•撤市的状态：–仅供研究使用–完全的撤出市场CCEB药品安全和风险管理顾问委员会（DSaRM）-1•“委员会建议食品和药品的委员应对从卫生和公共事业部门以及司法部门收集得到的信息进行科学性和医学评价。”CCEB药品安全和风险管理顾问委员会（DSaRM）-2•“……对于自发报告的安全性、有效性、潜在滥用、风险管理、风险交流和定量评价，推荐卫生和公共事业部门采取关于市场、调查和控制药品或者其他物品的行动。”CCEB参与风险管理计划的药品abacavir阿巴卡韦isotretinoin异维A酸alosetron阿洛司琼mifepristone米非司酮bosentan波生坦pemoline匹莫林clozapine氯氮平sodiumoxybate羟丁酸钠dofetilide多非利特thalidomide沙利度胺felbamate非尔氨酯tolcapon托卡朋fentanyl芬太尼CCEBFDA为用药人群评估利益/风险医生为一个患者评估利益/风险患者从自身利益来评估利益/风险CCEB治疗学的演变根据经验选择治疗方法病人可能获益或者受到伤害的统计学预测模型个体化治疗CCEB治疗学的演变根据经验选择治疗方法病人可能获益或者受到伤害的统计学预测模型个体化治疗风险最小化行动计划RiskMAPSCCEB风险最小化行动计划(RiskMAPs)•RiskMAPs对于公众健康有实际重要的贡献•RiskMAPs的目标是改善药品的利益/风险比•像其他一些干预措施一样，需要对RiskMAPs的安全性和有效性进行评价•RiskMAPs的实施和国家健康体系的发展方向是一致的，目的都是为了改善患者的安全•RiskMAPs是迈向最终实现个体化治疗的合理的下一步CCEB“决策往往带有风险”