抗凝药物比较

2018抗凝药物的比较抗凝药是指能降低机体的凝血功能，防止血栓形成或对已形成血栓的可防止其进一步发展的药物。抗凝治疗能够给房颤、高血压、糖尿病、冠心病、心脏瓣膜置换术后患者，特别是卒中高危因素的患者带来益处。伴随着科学技术的发展，抗凝药物的种类越来越多。本文对现有抗凝药物的作用特点进行对比介绍。前言延时符凝血系统抗凝系统止血功能血栓形成发生出血防止血凝正常生理状态下：凝血系统和抗凝血系统处于动态平衡状态。病理情况下：凝血系统异常会导致血栓形成，抗凝血系统异常会导致出血。正常止血过程：1、小血管受伤后立即收缩。2、血管内膜损伤，激活凝血系统，血小板粘附并聚集成松软的止血栓以填塞伤口。3、局部血浆中可溶的纤维蛋白原转变成不溶的纤维蛋白分子多聚体，牢固的血栓有效制止出血。同时：血浆中出现生理性抗凝血活动以及纤维蛋白溶解能力的激活，防止血凝块不断增大和过度漫延。血液凝固是一系列凝血因子相续被激活的过程，其中最终结果是形成凝血酶和纤维蛋白。编号按国际命名法编号的凝血因子编号同义名编号同义名因子I纤维蛋白原因子VIII抗血友病因子因子II凝血酶原因子IX血浆凝血激酶因子III组织凝血酶因子X斯图亚特因子因子IV钙离子因子XI血浆凝血激酶前质因子V前加速素因子XII接触因子因子VII前转变素因子XIII纤维蛋白稳定因子血液和组织中参与血液凝固的化学物质统称为凝血因子。凝血因子生理作用：血管出血时被激活，和血小板粘连在一起并且补塞血管上的漏口，产生凝血过程。基本成分为蛋白质，大多数以无活性的酶原形式存在于血浆中，需要激活成酶的形式才能发挥作用。凝血过程分为三个阶段：1、凝血酶原激活物形成2、凝血酶形成3、纤维蛋白形成凝血酶原激活物形成：根据因子X被激活过程的不同：1、内源性凝血途径2、外源性凝血途径内源性凝血过程：参与凝血的全部因子均来自于血浆。外源性凝血过程：由来自于血液之外的组织因子暴露无遗于血液而启动的凝血过程。传统抗凝药肝素类维生素K拮抗剂未分组肝素（UFH）华法林（VKA）低分子量肝素（LMWH）磺达肝癸钠新型抗凝药凝血酶抑制剂X因子抑制剂阿加曲班利伐沙班水蛭素阿哌沙班比伐卢定达比加群酯药物名称作用靶点半衰期是否需要监测代谢，排泄途径旧肝素结合并激活抗凝血酶III，增强对Xa因子和IIa因子的抑制2-4小时监测血小板计数单核-巨噬系统摄取至肝内分解为尿肝素，通过肾排泄低分子肝素为肝素的2-4倍不需要（监测血小板计数）磺达肝癸钠主要作用Xa因子17小时不需要几乎原形从肾排泄华法林抑制II、VII、IX、X羧基化约37h需要肝代、肾排。可透过胎盘新利伐沙班直接抑制Xa因子青年：5-9h老年：11-13h不需要2/3代谢为无活性物通过肝肾排泄，1/3以原型从肾排泄阿哌沙班直接抑制Xa因子12小时不需要CYP3A4/5代谢，肝肾共排达比加群酯前体，直接抑制IIa因子约11h不需要主要以原形通过肾排泄达比加群酯（泰必全，75mg110mg150mg）规格推荐220mg,每日一次，75岁以上150mg每日适应症预防成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。1、先前有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞。2、左心室射血分数40%。3、伴有症状的心衰，心功能2级，年龄75岁作用机制前体，在体内水解为活性成份，直接抑制凝血酶（IIa因子），阻止纤维蛋白产生和血栓形成疗效ESC及AHA列为预防房颤患者脑座中发生药物。与华法林比较，达比加群酯两个剂量组（220mg，300mg）的出血性卒中、颅内出血、威胁生命的出血和总体出血的发生率均显著降低，达比加群酯150mg还显著降低缺血性卒中和血管性死亡风险药物临床研究：1、RE-LY试验：与华法林相比，达比加群酯150mgbid可显著降低房颤患者脑卒中及全身栓塞的风险（1.11%/年vs1.69%/年，P0.001），而大出血风险与华法林相当（3.11%/年vs3.36%/年，P=0.31)达比加群酯110mgbid可显著降低房颤患者脑卒中及全身栓塞的风险（1.53%/年vs1.69%/年，P0.001），而大出血风险低于华法林（2.71%/年vs3.36%/年，P=0.003)2、RELY-ABLE试验：在服用达比加群酯1~3年后预防脑卒中及全身栓塞的风险150mgbid/110mgbid分别为1.46%与1.60%（RR=0.91;95%CI:0.69-1.20），出血年发生率0.13%及0.14%1.EzekowitzMD,etal.AmHeartJ.2009;157:805–10.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–51.3.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–51.4.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–6.111111指南推荐达比加群作为预防房颤相关卒中的重要手段1.JanuaryCT,etal.JAmCollCardiol.2014Dec2;64(21):e1-76.2.CammAJ,etal.EurHeartJ.2012Nov;33(21):2719-47.3.YouJY,etal.Chest.2012;141:e531S–e575SACCF:美国心脏病学会基金会、AHA:美国心脏学会、HRS:美国心律协会；SC:欧洲心脏病学会；ACCP:美国胸内科医师学会对于具有卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或CHA2DS2-VASc评分≥2的非瓣膜性房颤患者，推荐口服抗凝药物治疗（如达比加群）（推荐级别：I；证据水平：B）2014年AHA/ACC/HRS房颤指南1口服抗凝要适用时，基于大多数非瓣膜性房颤患者的临床净获益，推荐给予新型口服抗凝药物（如达比加群）（推荐级别：I；证据水平：A）2012年ESC房颤管理指南22012年ACCP-9抗栓治疗指南3缺血性卒中的抗栓和溶栓治疗口服抗凝药适用时，推荐达比加群（150mgBID）优于维生素K拮抗剂（推荐级别：2B）121212CFDA批准NOAC用于房颤卒中预防的用法用量1.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–51.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–63.ConnollySJetal.NEnglJMed.2014;371(15):1464-14654.PatelMRetal.NEnglJMed2011;365(10):883–91达比加群酯（泰毕全）利伐沙班用法用量150mgBID110mgBID20mgQD15mgQD10mgQD研究名称RE-LY®RE-LY®ROCKET-AFROCKET-AF患者数量6076人6015人5637人1474人CFDA批准CFDA：中国国家食品药品监督管理局药物相互作用达比加群不通过细胞色素P450代谢联用强效P-gp抑制剂、诱导剂时会出现相互作用增加血药浓度•全身性酮康唑•决奈达隆•依曲康唑、环孢菌素血药浓度增加•胺碘酮，奎尼丁，维拉帕米和克拉霉素血药浓度下降•利福平、卡马西平或苯妥英增加出血风险•非甾体消炎药禁忌合用需要注意无显著影响•地高辛•质子泵抑制剂•H2受体抑制剂停用华法林，待INR≤2.0，立即起始达比加群CrCl≥50ml/min时，达比加群停药前3天开始给予华法林30ml/min≤CrCl＜50ml/min时，达比加群停药2天前给予华法林二者合用时，INR2时，停用达比加群转换后的最初一个月，严密监测INRVKAs达比加群达比加群VKAs达比加群末次给药12小时后开始下一次治疗时间前2小时内服用达比加群酯（持续静脉肝素）停药时服用达比加群酯达比加群肠外抗凝肠外抗凝达比加群达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换1大出血事件发生率与依诺肝素相当出血率2与依诺肝素无显著性差异肝酶3口服，无需监测，药物相互作用少，线性药代动力学，药效可预测优势生物利用度较低，胃肠道不适发生率及停药率显著高于华法林劣势4达比加群酯安全性利伐沙班（拜瑞妥）规格10mg/片每日一次10mg，可在进餐时服用，或单独服用。适应症1、治疗成人深静脉血栓形成DVT,降低复发风险。2、用于具有一种或多种危险因素（充血性心衰、高血压病、年龄大于75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。3、用于择期行髋关节或膝关节置换手术成年患者，预防静脉血栓形成。作用机制直接抑制Xa因子，以抑制凝血酶的产生和血栓形成疗效疗效均优于依诺肝素钠。降低症状性静脉血栓形成发生率达66%。降低全因死亡发生率56%。利伐沙班是第一个与依诺肝素相比，降低症状性静脉血栓发生率的抗凝药。药物相互作用：1、将利伐沙班与咪达唑仑(CYP3A4底物)、地高辛(P-gp底物)或阿托伐他汀(CYP3A4和P-gp底物)合用时，未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。2、从华法林（INR2.0-3.0）换为利伐沙班（20mg）或者从利伐沙班(20mg)转换为华法林(INR2.0-3.0)治疗时，凝血酶原时时间/INR(Ncoplast)的延长情况超过叠加效应（可能观察到个体INR值高达12），而对活化部分凝血活酶时问(aPTT)产生的效应、对Xa因子活性和内源性凝血酶生成潜力(ETP)的抑制作用具有叠加效应。3、氯吡格雷(300mg负荷剂量，随后75mg维持剂量)并未显示出药代动力学相互作用。1髋膝关节置换术后疗效均优于依诺肝素（欧洲、北美方案）唯一2与依诺肝素相比，显著降低症状性静脉血栓形成的抗凝药第一个3无需注射、无需监测、剂量固定可口服不受食物影响、无肝素诱导的血小板减少症不受影响4利伐沙班的优势阿哌沙班（艾乐妥）中美上海施贵宝制药规格2.5mg/片每日二次2.5mg，不受进餐影响。适应症1、2011年3月欧盟批准用于择期行髋膝关节置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件的发生。2012年12月FDA批准用于非瓣膜性房颤卒中和全身性栓塞的预防。作用机制直接抑制Xa因子，以抑制凝血酶的产生和血栓形成疗效主要终点事件发生率低于华法林，严重出血发生率、出血性卒中发生率以及任何原因死亡率均低于华法林组药物相互作用：1、阿哌沙班与氯吡格雷（75mg，每日一次）合用，或与氯吡格雷（75mg，每日一次）及乙酰水杨酸（162mg，每日一次）合用时，与仅用抗血小板药比较，未发现出血时间、血小板聚集及凝血参数（PT、INR、APTT）的相应增加。2、阿哌沙班（20mg，每日一次）和P-gp底物地高辛（0.25mg，每日一次），对地高辛的AUC（药时曲线下面积）或Cmax（血浆药峰浓度）无影响。因此，阿哌沙班不会抑制P-gp介导底物的转运。3、同时单剂服用阿哌沙班（10mg）与一种常用的β受体阻滞剂阿替洛尔（100mg），未改变阿替洛尔药代动力学。1无需注射，吸收迅速，达峰时间为给药后1.5-3.5小时口服2安全性良好,出血事件与依诺肝素相比较低安全3需要一日两次给药，麻烦一日两次与依诺肝素相比：未能显著降低症状性VTE发生率疗效相比4阿哌沙班的优劣势低分子肝素依诺肝素钠（吉派林）预防深静脉血栓形成及肺栓塞；治疗已形成的静脉血栓；防止血液透析或血液滤过时体外循环系统发生血栓或血液凝固；治疗不稳定型心绞痛和非Q波型心肌梗死，与阿司匹林同用那曲肝素钙（速碧林）治疗已形成的深静脉血栓；联合阿司匹林用于不稳定心绞痛和非Q波型心肌梗死急性期的治疗；预防血液透析中体外循环中血凝块的形成；预防静脉血栓栓塞性疾病。达肝素钠（法安明）治疗急性深静脉血栓；血液透析和血液过滤期间防止在体外循环系统中发生凝血；不稳定型冠状动脉疾病。作用机制激活抗凝血酶III，间接作用于Xa因子三种低分子肝素疗效比较采用比较先进的苄醇裂解的方式，通过“β-消除降解法”将UFH（普通肝素）长链的多糖分子裂解成为短链的依诺肝素钠1、不会引入N-NO残留，对于产品的品质控制具有很大的优势2、患者使用的安全性更有保障。3、生产