中国医科大学病理生理学第九版课件14-第十四章-凝血与抗凝血平衡紊乱

作者:孙鲁宁单位:中国医科大学第十四章凝血与抗凝血平衡紊乱目录第一节凝血系统功能异常第二节抗凝系统和纤溶系统功能异常第三节血管、血细胞的异常第四节弥散性血管内凝血重点难点熟悉了解掌握与出血或血栓形成倾向有关的凝血、抗凝与纤溶功能异常、DIC的概念、病因、发病机制和临床表现的病理生理基础血管和血细胞异常引起的凝血与抗凝血平衡紊乱、影响DIC发生、发展的因素及分期与分型凝血、抗凝、纤溶系统及其功能、血管内皮细胞的抗凝作用和DIC的临床诊断及防治的病理生理基础病理生理学（第9版）病理生理学（第9版）凝血与抗凝血的平衡血管痉挛血小板血栓形成血液凝固凝血系统抗凝凝血纤溶生理性止血抗凝系统纤溶系统凝血系统功能异常第一节病理生理学（第9版）一、凝血系统的激活外源性凝血系统ⅩⅩaPL+Ca2+Ⅴa凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白单体交联纤维蛋白凝块TFCa2+ⅦaⅦTF-Ⅶa复合物Ⅻa,Ⅹa凝血酶原激活物病理生理学（第9版）内源性凝血系统ⅫⅫa胶原ⅪⅪaⅨⅨaⅧaPL+Ca2+ⅩⅩaPL+Ca2+Ⅴa凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白单体交联纤维蛋白凝块Ca2+1.2.3.Ⅹ因子激活物ⅩⅢⅩⅢaCa2+凝血酶原激活物病理生理学（第9版）二、凝血因子的异常1.遗传性血浆凝血因子缺乏血友病、血管性假血友病2.获得性血浆凝血因子减少维生素K缺乏或严重肝病导致凝血因子合成减少（一）与出血倾向有关的凝血因子异常病理生理学（第9版）二、凝血因子的异常（二）与血栓形成倾向有关的凝血因子异常凝血和抗凝成分的基因改变、病理因素下的凝血因子浓度增加均能引起血栓抗凝系统和纤溶系统功能异常第二节抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）缺乏、异常症通常可产生反复性、家族性深部静脉血栓症（一）抗凝血酶-Ⅲ减少或缺乏病理生理学（第9版）一、抗凝系统功能异常1.遗传性缺乏2.获得性缺乏AT-Ⅲ基因变异可导致AT-Ⅲ缺乏、异常症的发生内皮细胞蛋白C激活的蛋白C（APC）凝血酶灭活FⅤa，FⅧa蛋白S＋＋血栓调节蛋白TM凝血酶病理生理学（第9版）（二）蛋白C和蛋白S缺乏蛋白C（PC）缺乏、异常症属常染色体显性遗传，包括数量缺乏和结构异常。临床上多发生深部静脉血栓症（1）蛋白C缺乏、异常症（2）蛋白S缺乏、异常症蛋白S（PS）是激活的蛋白C（APC）分解FVa、FⅧa的辅助因子。PS缺乏、异常症可导致深部静脉血栓形成倾向病理生理学（第9版）1.遗传性缺乏和APC抵抗病理生理学（第9版）1.遗传性缺乏和APC抵抗（3）APC抵抗正常情况下，在血浆中加入APC，由于APC可使FVa和FⅧa失活，部分凝血活酶时间（APTT）延长。但一部分静脉血栓患者的血浆标本，若想获得同样的APTT延长时间，必须加入比正常时更多的APC，通常将这一现象称为APC抵抗。引起APC抵抗的主要原因有PS缺乏、抗PC抗体和抗磷脂抗体的产生以及FV或FⅧ基因突变（1）维生素K缺乏或应用维生素K拮抗剂等（2）严重肝病、肝硬化等（3）口服避孕药、妊娠等情况PC和PS缺乏的原因病理生理学（第9版）2.获得性缺乏纤溶酶原纤溶酶纤溶酶原激活物降解纤维蛋白水解凝血酶、凝血因子纤溶抑制物（PAI-1等）＋-内源性凝血时分解产生激肽释放酶外源性凝血时产生的组织型纤溶酶原激活物和尿激酶型纤溶酶原激活物病理生理学（第9版）二、纤溶系统功能异常1.遗传性纤溶功能亢进2.获得性纤溶功能亢进（1）器官严重损伤时释放大量纤溶酶原激活物（2）某些恶性肿瘤可释放大量组织型纤溶酶原激活物入血（3）肝功障碍时合成纤溶酶原激活物抑制物减少及组织型纤溶酶原激活物灭活减少（4）弥散性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation，DIC）时可产生继发性纤溶亢进（5）溶栓疗法时，溶栓药物等可引起纤溶亢进病理生理学（第9版）（一）纤溶功能亢进引起的出血倾向1.遗传性纤溶功能降低纤溶酶原激活物抑制物-1基因多态性改变、先天性纤溶酶原异常症2.获得性血浆纤溶活性降低血栓前状态、动静脉血栓形成性疾病、高脂血症、缺血性中风及口服避孕药等患者往往有组织型纤溶酶原激活物降低及纤溶酶原激活物抑制物-1增高等纤溶功能降低的表现病理生理学（第9版）（二）纤溶功能降低与血栓形成倾向血管、血细胞的异常第三节病理生理学（第9版）一、血管的异常（一）血管内皮细胞的抗凝作用1.血管内皮细胞正常时不表达组织因子2.生成前列腺素，NO，及ADP酶等扩血管物质，抑制血小板聚集3.产生组织型纤溶酶原激活物，尿激酶型纤溶酶原激活物等4.抗凝作用（1）产生TFPI、α2-巨球蛋白（2）表达TM（3）表达肝素样物质（二）血管的异常1.血管内皮细胞的损伤血液中的各种变化可直接刺激内皮细胞释放组织因子，减少TFPI、tPA、PAI-1、ADP酶和PGI2等物质的产生2.血管壁结构的损伤（1）先天性血管壁异常遗传性出血性毛细血管扩张症、单纯性紫癜（2）获得性血管损伤Ⅰ型、Ⅲ型超敏反应导致血管损伤病理生理学（第9版）病理生理学（第9版）二、血细胞的异常1.血小板在凝血中的作用（一）血小板在凝血中的作用及其异常2.血小板异常血小板减少少于100×109/L血小板增多多于400×109/L（2）血小板功能异常（1）血小板数量异常病理生理学（第9版）血小板在凝血中的作用血管内皮损伤内皮下胶原暴露血小板与胶原结合血小板被胶原、凝血酶、ADP和TXA2等激活黏附（adhesion）病理生理学（第9版）吸附（adsorption）悬浮于血浆中的血小板能吸附许多凝血因子于其表面，形成凝血块收缩（constriction）借助于血小板中肌动蛋白的收缩，使凝血块回缩，逐渐形成坚固血栓聚集（aggregation）血小板相互结合，形成血小板止血栓，起到初步的止血作用未活化的血小板活化的血小板病理生理学（第9版）血小板功能异常遗传性疾病获得性疾病巨大血小板综合征GPⅡb/Ⅲa先天异常Glanzmann血小板无力症血小板功能降低尿毒症、肝硬化、骨髓增生性疾病、急性白血病等血小板功能增强血栓前状态、血栓性疾病、糖尿病等2.激活的白细胞分泌炎性细胞因子，使内皮细胞、单核细胞等释放大量组织因子，启动凝血系统3.白细胞激活的酶类可损伤血管基底膜和基质4.40%急性白血病早期患者可有出血倾向1.白细胞增多时阻塞毛细血管，导致微循环障碍病理生理学（第9版）（二）白细胞异常1.红细胞数量增多使血液黏滞度增高2.红细胞释放ADP增多促进血小板聚集3.红细胞大量破坏可引起DIC病理生理学（第9版）（三）红细胞异常弥散性血管内凝血第四节病理生理学（第9版）弥散性血管内凝血是指在某些致病因子的作用下，大量促凝物质入血，凝血因子和血小板被激活，使凝血酶增多，微循环中形成广泛的微血栓，继而因凝血因子和血小板大量消耗，引起继发性纤维蛋白溶解功能增强，机体出现以止、凝血功能障碍为特征的病理过程DIC的主要临床表现为出血、休克、器官功能障碍和微血管病性溶血性贫血等，是一种危重的综合征概念病理生理学（第9版）类型主要疾病感染性疾病革兰氏阴性或阳性菌感染、败血症、病毒性肝炎、流行性出血热、病毒性心肌炎等肿瘤性疾病胰腺癌、结肠癌、食道癌、胆囊癌、肝癌、胃癌、白血病、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、绒毛膜上皮癌、卵巢癌、子宫颈癌、恶性葡萄胎等妇产科疾病流产、妊娠中毒症、子痫及先兆子痫、胎盘早期剥离、羊水栓塞、子宫破裂、宫内死胎、腹腔妊娠、剖腹产手术等创伤及手术严重软组织创伤、挤压伤综合征、大面积烧伤，前列腺、肝、脑、肺、胰腺等脏器大手术，器官移植术等DIC一、病因和发病机制（一）病因DIC的常见病因病理生理学（第9版）（二）发病机制1.组织损伤，组织因子（TF）释放，外源性凝血系统激活创伤，烧伤，大手术，产科意外、肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏ⅩⅩaPL+Ca2+Ⅴa凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白单体交联纤维蛋白凝块TFCa2+ⅦaⅦTF-Ⅶa复合物Ⅻa,Ⅹa凝血酶原激活物（1）胶原暴露，激活FⅫ，启动内源性凝血系统，并可激活激肽和补体系统（2）损伤的血管内皮细胞（VEC）释放TF，启动外源性凝血系统（3）组织型纤溶酶原激活物（tPA）产生减少，PAI-1增多，纤溶活性降低（4）NO、前列腺素（PGI2）、ADP酶产生减少，其抑制PLT黏附，活化和聚集的功能降低（5）VEC的抗凝作用降低病理生理学（第9版）2.血管内皮细胞损伤，凝血、抗凝调控失调（1）RBC破坏，释放大量ADP，促进血小板黏附，聚集（2）WBC破坏，释放TF样物质，WBC受刺激表达TF（3）血小板（PLT）黏附、聚集、激活，促进凝血病理生理学（第9版）3.血细胞大量破坏，血小板被激活（1）急性坏死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原（2）蛇毒激活FⅤ，FⅩ等，促进DIC发生（3）肿瘤细胞分泌促凝物质（4）羊水中含有TF样物质（5）内毒素刺激VEC表达TF，损伤VEC病理生理学（第9版）4.促凝物质释放入血1234感染时产生的细胞因子作用于VEC可使TF表达增加；同时又可使VEC上的TM和HS的表达明显减少内毒素损伤VEC，并释放血小板激活剂，促进血小板的活化、聚集白细胞激活可释放炎症介质，损伤VEC，使其抗凝功能降低细胞因子可使血管VEC产生tPA减少，而PAI-1产生增多病理生理学（第9版）严重感染引起DIC的机制单核-吞噬细胞可吞噬、清除血液中的凝血酶，纤维蛋白等促凝物质，并清除纤溶酶，纤维蛋白降解产物，内毒素等，当其吞噬功能严重障碍或吞噬大量坏死组织或细菌等，使其功能“封闭”，可促使DIC发生全身性Shwartzman反应第一次注入小剂量内毒素，使单核-吞噬细胞系统功能“封闭”，第二次注入内毒素时易引起DIC病理生理学（第9版）二、影响DIC发生发展的因素（一）单核-吞噬细胞系统功能受损1.蛋白C、AT-Ⅲ、纤溶酶原等合成减少2.凝血因子的灭活障碍3.肝细胞坏死，释放TF病理生理学（第9版）（二）肝功能严重障碍（三）血液高凝状态1.妊娠3周开始，血小板、凝血因子增多，抗凝物质减少2.酸中毒时凝血因子酶活性升高，血小板聚集性加强，肝素抗凝活性减弱1.休克导致微循环障碍，使红细胞聚集，血小板黏附、聚集3.低血容量时，肝、肾清除凝血物质及纤溶产物功能降低2.巨大血管瘤时微血管血流缓慢，并伴有VEC损伤病理生理学（第9版）（四）微循环障碍病理生理学（第9版）三、分期和分型（一）分期分期凝血状态表现高凝期凝血酶增多微血栓形成消耗性低凝期凝血因子，血小板因消耗而减少纤溶系统激活血液低凝出血继发性纤溶亢进期纤溶系统活跃纤溶酶大量产生，FDP形成出血明显DIC的分期2.按DIC的代偿情况分型病理生理学（第9版）1.按DIC的发生速度分型急性型亚急性型慢性型（二）分型失代偿型代偿型过度代偿型出血常为DIC患者最初的临床表现具体表现为皮肤瘀斑、紫癜、呕血、黑便、咯血、血尿、鼻出血和阴道出血等（一）出血病理生理学（第9版）四、临床表现的病理生理基础DIC患者皮肤瘀斑凝血物质被消耗而减少纤溶系统激活FDP形成微血管损伤微血管壁通透性增高病理生理学（第9版）DIC出血的机制D-二聚体检查反映继发性纤溶亢进的重要指标凝血酶FbgFbn纤溶酶纤维蛋白多聚体D-二聚体病理生理学（第9版）FDP在DIC诊断中的意义D-二聚体形成过程病理生理学（第9版）（二）器官功能障碍原因DIC时，大量微血栓引起微循环障碍，导致缺血性器官功能障碍临床表现肾脏受累---少尿、蛋白尿、血尿、急性肾功能衰竭肺脏受累---呼吸困难、肺出血、呼吸衰竭肝脏受累---黄疸、肝功能衰竭病理生理学（第9版）（二）器官功能障碍临床表现胃、肠道受累---呕吐、腹泻、消化道出血肾上腺受累---沃-弗综合征（Waterhouse-Friderichsensyndrome）垂体受累---希恩综合征（Sheehansyndrome）神经系统受累---神志模糊、嗜睡、昏迷、惊厥病理生理学（第9版）（三）休克DIC引起休克的机制心肌损伤使心输出量减少---（心泵功能障碍）微血栓形成，阻