糖尿病口服药物治疗-PPT文档

01020304糖尿病的相关知识糖尿病的药物治疗降糖口服药分类降糖方案的选择目录/contentsPart1糖尿病的相关知识糖尿病的定义由多种病因引起的、以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。由于胰岛素分泌或/和作用缺陷（胰岛素抵抗），导致碳水化合物、蛋白质、脂肪等代谢异常。2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素（a细胞）肝脏中葡萄糖产生肌肉、脂肪摄取葡萄糖胰岛素抵抗高血糖肝脏胰腺脂肪肌肉肝脏胰岛素（β细胞）糖尿病的综合疗法原则饮食药物教育运动监测Part2糖尿病的药物治疗糖尿病理想的口服药物减少胰岛素抵抗改善β细胞功能良好持久的血糖控制减少微血管和大血管并发症可灵活用于单药治疗联合治疗良好的安全性减缓或逆转疾病进程糖尿病治疗药物学上的里程碑1921胰岛素1929双胍类1955磺脲类1966格列本脲1979DNA技术生物合成人胰岛素1980α-糖苷酶抑制剂1995格列美脲1996胰岛素类似物1997餐时血糖调节剂：格列奈类1998噻唑烷二酮类2004GLP-1受体激动剂、DPP—IV抑制剂2010SGLT-2抑制剂每种口服降糖药物具有不同的特性和组织特异作用点选用药物时，需注意患者的特点、年龄及其他健康状况如肾病和肝病，药物是否在市场上供应、副作用、过敏反应。单药还是联合多数2型糖尿病患者在采用1种口服降糖药物治疗一段时间后，都可出现疗效下降，因此常采用2种不同作用机制的口服降糖药物进行联合治疗。口服降糖药物的联合治疗仍不能有效控制血糖，可采用胰岛素与1种口服降糖药物联合治疗。对于基础血糖很高的患者，也可考虑一开始即选择联合药物治疗。ADA/EASD共识推荐：生活方式干预、二甲双胍治疗，血糖控制不佳时，联合基础胰岛素或磺脲类药物治疗是经过充分验证的核心治疗方案。选用药物原则•2型糖尿病患者中，仅有15%-30%的患者发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。•但是，1年后，这部分中多半的患者血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。•因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的患者必须使用口服降糖药。口服降糖药对糖尿病治疗的意义传统降糖药物新型降糖药物GLP-1受体激动剂DPP-IV抑制剂Part3口服降糖药的分类磺脲类胰岛素促泌剂发展历程第一代SU第二代SU第三代SU20世纪50年代开始用于临床20世纪60年代开始用于临床20世纪90年代初期用于临床20世纪90年代后期开始用于临床甲苯磺丁脲氯磺丙脲格列本脲、格列齐特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰岛素促泌剂瑞格列奈那格列奈一、促胰岛素分泌剂1.磺脲类作用机制：磺脲类作用的主要靶部位是ATP敏感型钾通道（KATP)促进胰岛素释放。SUs降血糖作用的前提条件是机体尚保存相当数量(30%以上)有功能的胰岛β细胞。磺酰脲类药物可以使HbA1c降低1.0%-1.5%。磺脲类药物作用机理刺激胰岛β细胞分泌胰岛素与β细胞膜上的SU受体特异性结合抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，β细胞去极化，改变膜电位。钙离子通道开启。钙离子内流增加，β细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。抑制磷酸二脂酶活性，cAMP水平增加，促进β细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。磺脲类药物的药理作用通过胞吐分泌胰岛素细胞膜去极化KATP通道关闭通道打开K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺脲类Ca2+内流Ca2+葡萄糖β细胞磺脲类药的主要特点及应用磺脲类的适应证新诊断的T2DM非肥胖患者、饮食运动血糖控制不理想磺脲类不适用于：T1DM有严重并发症或晚期β细胞功能很差T2DM儿童、孕妇、哺乳期妇女大手术围手术期、全胰腺切除术后对SUs过敏或有严重不良反应者等磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用，个体差异较大。体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等β细胞分泌不足是T2DM重要的病理生理改变，促泌剂治疗不可或缺促泌剂强效的降糖能力是血糖达标的有力保证循证医学证明：以促泌剂为基础的长期强化降糖治疗可以减少血管并发症123促泌剂是2型糖尿病治疗的重要选择磺脲类药物使用原则治疗应从小剂量开始第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用用药频率：第二代一般qd-tid格列美脲qd最大量第二代除格列齐特外均为6片/日格列美脲不超过8mg/日格列本脲老年人及肝、肾、心、脑功能不好者慎用。格列吡嗪、格列齐特和格列喹酮较适用于老年人;轻度肾功能减退时仍可使用。中度肾功能减退时宜使用格列喹酮，重度肾功能减退也不宜用。应强调不宜同时使用两种SUs，也不宜与其他胰岛素促分泌剂(如格列奈类)合用。消渴丸含有格列本脲。消渴丸的降糖效果与格列本脲相当。与格列本脲相比，低血糖发生的风险低，改善糖尿病相关中医症候的效果更显著。原发性失效首次应用1月未见明显效果肥胖或胰岛B细胞储备功能低下的T2DM未被认识的T1DM继发性失效治疗1～3年后失效者,最大剂量3月后FBG10mmol/L,HbA1c9.9%处理寻找诱因（应激、饮食、药物服用方法）加用双胍类、α-糖苷酶抑制剂、改用或加用胰岛素格列奈类2.非磺脲类促胰泌剂作用于胰岛β细胞膜上的KATP，模拟生理性胰岛素分泌，主要用于控制餐后高血糖。主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，可将HbAlc降低0.5%-1.5%。种类:（1）瑞格列奈（2）那格列奈（3）米格列奈适应证：同SUs,较适合于T2DM早期餐后高血糖阶段或以餐后高血糖为主的老年患者。可单独或与二甲双胍、噻唑烷二酮类等联合使用(SUs除外)。禁忌证或不适应证:与SUs相同。不良反应:常见是低血糖和体重增加，但低血糖的风险和程度较SUs轻。格列奈类与二代磺脲比较给药方式服用肾功能不全剂量餐后血糖波动低血糖血糖控制体重增加符合生理性促泌InzucchiSE.JAMA2002;287:360–72.有禁忌2-320mg/d较多发生率较高不能改善早相部分降FPG为主，部分降PPG为主2–5kg第二代磺脲类药物每日1-2次无此禁忌症0.5-4mgac小严重低血糖罕见，比磺脲类低，且程度轻餐时服用，方便灵活改善早相餐后影响小瑞格列奈有禁忌60-120mgac小极少发生严重低血糖，低于磺脲类餐时服用，方便灵活改善早相餐后影响小那格列奈瑞格列奈药代动力学服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓度(mg/l)2520151050300400起效时间：30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时4-6小时被清除与人血浆蛋白的结合大于98％代谢产物主要自胆汁排泄，8％经肾排出。粪便中的原形药物少于1％。快进快出的特点可以恢复早相胰岛素分泌有效的降低了血糖波动低血糖更少发生那格列奈更快改善早相胰岛素分泌WalterY,etal.Diabetes2000;49(Suppl.1):A128–129.504030201000123456给药后时间(h)那格列奈120mgtid安慰剂组钳夹给药瑞格列奈2mgtidP0.05血浆胰岛素浓度（uU/ml）****n=8需在餐前即刻服用，可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）。临床研究显示，在降低HbAlc方面瑞格列奈优于安慰剂及磺脲类药物，与α-糖苷酶抑制剂、那格列奈、二甲双胍、TZDs相当。在我国新诊断的2型糖尿病人群中，瑞格列奈与二甲双胍联合治疗较单用瑞格列奈可更显著地降低HbAlc，但低血糖的风险显著增加。格列奈类特点双胍类双胍类药物作用机制AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994.胰岛素分泌减少减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏许多国家和国际组织制定的糖尿病诊治指南中推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药。二甲双胍可以使HbAlc下降1.0%-1.5%，并可减轻体重。二甲双胍的疗效与体重无关。二甲双胍的特点降糖作用明显，存在剂量—效应关系；最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，国外有最大剂量每日3g的报道；既降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。治疗剂量内二甲双胍诱发乳酸性酸较少，为其它双胍类的1/50；不增加体重；具有调脂、抗凝作用；可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）；在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险；联合用药的基础药物之一。适应证：肥胖或超重的T2DM可与磺脲类合用于T2DMT1DM胰岛素+双胍类二甲双胍的禁忌证肾功能下降需要药物治疗的充血性心力衰竭患者年龄≥80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病副作用：胃肠道反应乳酸酸中毒（肝、肾、心、肺功能不全，休克）►优点减少肝脏葡萄糖产生罕见低血糖安全性高体重增加少对血脂有益减少大血管并发症(UKPDS)►缺点•乳酸酸中毒•胃肠道反应达到50%•不耐受达到4%•禁忌症：肾功能损害心衰需要药物治疗缺氧状态临床应用:年老患者慎用，药量酌减，并监测肾功能。行静脉往射碘造影剂检查的术前、后暂停服用至少48小时。肾功能不全二甲双胍以原形由肾脏排泄二甲双胍在体内聚集乳酸性酸中毒肾功能不全患者禁用二甲双胍二甲双胍血清肌酐水平男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率45ml/min2α-糖苷酶抑制剂三、α-葡萄糖苷酶抑制剂作用机制：抑制α-葡萄糖苷酶，延缓碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖；可以使HbA1c降低0.50%，并能使体重下降。种类：阿卡波糖伏格列波糖米格列醇临床研究结果显示每天服用300mg阿卡波糖的降糖疗效与每天服用1500mg二甲双胍的疗效相当。特点以降低餐后血糖为主，很少吸收入血，单独应用不引起低血糖，不增加体重。餐前即刻服用或随第一口主食同服。适用以碳水化合物为主的饮食(50%)，对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳。应用：①基础血糖正常，只有餐后血糖高者首选。②用二甲双胍或中、长效胰岛素，胰岛素类似物后基础血糖已达标，餐后血糖尚未达标者可联用。③T1DM与胰岛素联合应用，不能单用。禁忌证：（1）过敏（2）胃肠功能障碍者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）（3）肝肾功能不全慎用（4）过敏（5）孕妇、哺乳期妇女（6）18岁以下儿童（7）合并感染、创伤、DKA等副作用：胃肠道反应加重磺脲类或胰岛素的低血糖一旦发生低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差。噻唑烷二酮类四、噻唑烷二酮类作用机制：通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ）受体来提高胰岛素的敏感性。TZDs可使HbA1c下降1.0%-1.5%。TZDs单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时可增加低血糖发生的风险。种类：罗格列酮吡格列酮适应证:单独或联合其他口服降糖药治疗2型糖尿病,尤其胰岛素抵抗明显者不宜用于：T1DM、孕妇、哺乳期妇女、儿童、心力衰竭、肝功能不良副作用：水肿、肝功能不良TZDs的使用与骨折和心力衰竭风险增加相关。有心力衰竭[纽约心脏学会（NYHA）心功能Ⅱ级以上]、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍及严重骨质疏松和有骨折病史的患者应禁用本类药物。可能原因TZD的不良反应——水钠潴留•水肿患者慎用•心衰NYHA分