质量管理培训教材(质量风险管理)

2012年江西省药品生产企业新版GMP生产和质量管理培训班培训教材二O一二年六月一、质量风险管理相同：不同：风险VS收益低风险高风险低收益Out没劲！！Short没头脑！！高收益Lotteryticket没那么便宜！！ought常识！！风险量、控制概述法规及指南要求质量风险管理基本原则质量风险管理基本流程质量风险管理工具企业质量风险管理务实风险管理示例目录风险管理沿革※起源：20世纪30年代，经济危机至美国银行和企业破产业，美国企业为应对经营上的危机，许多大中型企业都在内部设立了保险管理部门，负责安排企业的各种保险项目。※形成：20世纪50年代，形成风险管理学科。※发展：20世纪80年代，美国、英国、法国、德国、日本等国家先后建立起全国性和地区性的风险管理协会。1983年通过了“101条风险管理准则”，它标志着风险管理的发展已进入了一个新的发展阶段。※中国的发展：始于80年代，一些学者将风险管理和安全系统工程理论引入中国，在少数企业试用中感觉比较满意，中国大部分企业缺乏对风险管理的认识，也没有建立专门的风险管理机构。（一）概述风险管理概念※风险(Risk)：危害出现的可能性和危害严重性的结合，是衡量危险性的指标。(ISO/IECGuide51)※质量风险(QualityRisk):是在质量方面危害发生的概率（可能性）和严重程度二者的结合。※药品质量风险：是在药品整个生命周期内有关质量方面危害发生的概率（可能性）和严重程度二者的结合。※风险管理(Riskmanagement)：是指通过识别风险、衡量风险、分析风险，从而有效控制风险，用最经济的方法来综合处理风险，以实现最佳安全生产保障的科学管理方法（ICHQ9语：质量管理政策、程序和规范在风险评估、控制、沟通和审核等任务方面的系统应用）。※产品生命周期(ProductLifecycle)：产品所经历的所有阶段，包括最开始的开发阶段，后来的批准前阶段，批准后阶段，再到产品的终止。※质量风险管理(QualityRiskManagement,简称QRM)：在产品生命周期内，对药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。（ICHQ9）风险二要素※危害严重性※危害发生可能性伤害Harm：对身体的伤害，包括那些由产品的质量或有效性的缺乏所引起的斜边在。危害Hazard：伤害的可能来源（ISO/IECGuide51）。严重性高中低小可能性大风险管理严重程度※有什么风险？※从哪儿来？※对什么有影响？※严重程度怎样？※我们如何应对？应急方案积极管理力求突破忽略过程控制严重轻微几率低几率高ICHQ9※人用药品注册技术要求国际协调会（简称ICH）：1989年由美国、欧共体、日本三方政府药品注册部门和制药行业协商成立的机构。※ICH指导委员会于2005年3月发布ICHQ9草案，同年11月9日正式发布ICHQ9“质量风险管理”。※ICH已发布的指导原则从ICHQ1-ICHQ11※ICHQ10“药品质量体系”：质量风险管理是构成质量体系不可或缺的部分，能为识别、科学评估和控制晨的质量风险提供主动的方法，在整个产品生命周期内，促进工艺性能和产品质量持续改进。※关于药品，尽管有众多的风险涉众(Stakeholder)，其中包括患者、医药从业者及政府和工业，但通过管理质量风险以保护患者应该被认为是最重要的。（二）法规及指南要求ICH发布的指导原则※Q1药品稳定必研究※Q2分析方法验证※Q3杂质※Q4药典※Q5生物技术产品质量※Q6要求※Q7GMP※Q8药品开发※Q9质量风险管理※Q10制药质量系统※Q11活性物质（化学实体和生物技术/生物实体）的研发和制造指南※ICHQ9目录1、绪论2、范围3、质量风险管理原则4、质量风险管理的基本程序5、风险管理方法学6、质量风了敛宣怀工业和法规操作的融合7、定义8、参考文献附录I：风险管理方法和工具附录II：质量风险管理的可能应用※目的：1、作为独立于其它ICH质量文件而又对它们进行支持的基础文件或资源文件2、对制药行业和法律法规里的已有质量规范、要求、标准和指导文件进行补充3、特别是为质量风险管理的原则和一些工具提供指南※作用：质量风险管理可以使管理者和行业在整个产品生命周期内在原料药和制剂的质量方面作出更有效的和更有一致性的基于风险的决策。※并不打算超越现行的法规要求，创造新的期望。※独立于其他ICH质量指南※提供基础的或方法性文件※对其他ICH质量文件的支持※符合现有的质量规范、要求、标准和指南※是一种过程和工具，不是必需执行。欧盟GMP※欧盟于2008年2月14日发布欧盟GMP附录20“质量风险管理”，同年3月1日生效，该附录等同采用了ICHQ9。※“GMP第一部分和第二部分的一章节修订后，质量风险管理成为生产企业质量体系不可分割的组成部分”※法规性要求※强制性要求FDA及WHO※FDA在2002年发布《21世纪GMP》中提出药品质量风险管理的概念，是“一种基于风险管理的办法”，鼓励制药企业采用先进技术，运用现代化的质量管理手段和风险管理的方法，保证产品的质量。※2009年WHO-GMP第五章“制药业的危害及风险分析”GMP正式发布，并建议药品领域采用第五章的指南。※与ICHQ9相比，WHO在强调产品风险的同时，强调生产人员的安全与风险。推荐“危害分析与关键控制点（HACCP）”。※“在药品生产中，根据GMP要求，通过对关键操作和工艺的验证，在一定范围内控制危害。然而GMP并不包括生产人员的安全，而HACCP却同时包括这两者。中国GMP（2010年版）※第二章第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。※第七章确认与验证第一百三十八条确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。※强制性及法规性要求※推荐采用ICHQ9实施质量风险管理的必要性※质量风险管理是质量体系的重要组成部分※质量风险管理是以保证人们用药安全有效及维护员工健康为目的。※以保护人类生存环境为重要目标※法规要求理念的变化（三）质量风险管理基本原则与流程我们头脑中固化的质量风险管理但是导的备注总体上质量决策游离于科学和风险评估，偏重于遵守注册方法质量决策和注册方法基于对工艺的深刻理解和风险管理，用设计保证质量”设计空间“概念，整合工艺知识和法规评估质量事后的行动，如抽样、检验、工艺验证管理着重于关键要素的控制，提但是质量的持续改进“QbD“，控制工艺参数控制产品质量系统系统的设计目的是控制变化尽量降低业务风险，不鼓励改进和创新变化在质量体系框架内进行控制，实时放行变为可能法规部门和业界建立更好的互信，进行多学科的评估和决策法规注重法规的符合性，任何变化需事先批准法规的检查南非要对工艺的深刻理解，允许在设计范围内的持续改进要求交流工艺数据以帮助理解谨记千万不能在质量风险管理的美丽外衣下藏污纳垢质量风险管理基本原则※应根据科学知识对质量风险的进行评估，评估应与最终保护患者的目标联系起来※质量风险管理过程的投入水准，形式和文件，应与风险的级别相适应，并要以科学知识为基础，以符合现行法律法规为前提。※质量风险管理应与职业健康安全、环境保护及社会责任管理相关联。※全员、全过程、全覆盖人的保护：最大化原则，核心原则原则1原则3原则4原则2人一般的风险管理原则经济性原则战术重视原则满意性原则最低成本达到企业安全目标重视每一个风险，杜绝松懈麻痹允许一定的不确定性，达到要求是原则药品生命周期中的风险管理GLPGCPGMPGSPGDPGUP研究临床前临床上市生产和销售使用和再评价安全有效质量生命周期中止ICHQ9风险管理的应用范围研发与工艺设计流程物料及供应商环境与设施生产制造市场销售用户在各个环节应用风险管理的模式ICHQ9ICHQ8ICHQ10药品质量体系使用药品的风险管理可知的副作用可避免的不可避免的芗处理或设备有误产品缺陷安全功效质量ICHQ9可预防的不良反应意外的结局伤害或死亡公共健康质量风险管理基本流程ICHQ9质量风险管理基本流程风险识别风险分析风险评价风险消减风险的接受事件的回顾开始风险管理程序风险管理的结果风险评估风险控制风险回顾风险信息的交流风险评估的工具不接受质量风险管理流程※三个步骤√风险评估√风险控制√风险回顾※不同的风险侧重点有所不同，中风险评估分为√风险识别√风险分析√风险评价※优化的流程应是在尽可能详细分析所有环节的基础上，整合所有影响因，如：人、机、料、环、测等。※质量风险管理的严格和正式程度可以和所处理问题的复杂性和严重性相一致质量风险管理基本要素※风险管理三要素包括：风险分析、风险评价及风险控制，其相互关系如下图风险管理风险评价风险控制风险分析风险源辨识风险估计风险评定标准及可接受标准频率分析后果分析风险评估风险分析与风险识别※风险分析(RiskAnalysis)：对确定危害相关风险的评估※确定危害的过程就是风险识别的过程※风险识别(RiskIdentification)：系统地使用信息来寻找和识别所述风险疑问或问题的潜在根源。※信息来源：历史数据、理论分析、现有判断、涉除人员及涉险人员关注点。√历史数据：历史数据的采集、数据完整性、不宜选择，注意溯源、变更与偏差。√理论分析：各学科、产品和工艺知识、注册溯源、相关设施设备知识。√涉险人员：知识、经历、技能、培训、异常状况等。√涉险人员关注点：意识、操作习惯、事件的认知等。※知识管理(KnowledgeManagement)：收集、分析、储存和传播关于产品、生产工艺和组分信息的系统方法。※设计空间(DesignSpace)：经证明可保证质量的输入变量（如物料属性、设施设备性能、场地）和工艺参数的多维组合和交互作用。风险分析的内容※风险分析的主要内容√风险源辨识，主要分析研究哪里（什么技术、什么作业、什么位置）有风险，后果（形式、种类）如何，有哪些参数特征。√风险估计，确定风险发生的概率与风险发生的后果及严重程度。※风险分析是在特定的系统中进行风险辨识、频率分析、后果分析的过程。风险源辨识风险事故链损失频率分析后果分析风险估计情景分析损失分析风险分析内容及过程示意图风险评价※风险评价(RiskEvaluation)：使用定量或定性测量工具将估计的风险与给定的风险标准进行比较以确定风险的严重性；是一个评估风险大小及确定风险是否容许的全过程。※两个阶段：确定风险大小或严重程度；与标准比较，判断是否可接受或需要控制。※风险评价五个逻辑要素：√基本事件：低级的原始事件√初始事件：对系统正常功能的偏离√后果：初始事件的瞬时结果√损失：描述死亡、伤害、环境破坏及财产损失等√费用：损失的价值※风险难以避免，从安全管理与事故预防的角度分析，如何将风险控制在可接受范围是风险管理的关键。风险评估风险评估与风险评价※风险评估(RiskAssessment)包括风险评价(RiskEvaluation)和风险分析(RiskAnalysis)，犹如验证(Validation)涵盖了确认(Qualification)。风险评价质量风险控制※风险控制(RiskControl):执行风险管理决定的措施(ISOGuide73)。-做决定-评估的风险超过接受标准-采取什么行动可降低或消除风险-在收益、风险和资源之间取得平衡*投入必须与风险水平相当※目的*减轻严重程度*降低发生概率*增加可检测水平*控制措施不引入新的风险√接受*有些风险不可能完全消除*决定接受余下的风险*因个案而异风险接受*风险接受(Riskacceptance)：是指接受风险的决定。*风险接受标准：最低合理可行(aslowasreasonablypracticable,ALARP)，也成为“二拉平原则”*风险接受标准的制定应以ALARP原则为基础。*不可容忍线该区也称“可容忍区